Niskodawkowy spironolakton w leczeniu CKD – przełomowe wyniki badań

Czy niskodawkowy spironolakton to nowa szansa w leczeniu CKD?

Spironolakton w niskiej dawce może być bezpieczny i skuteczny u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek i nadciśnieniem – wynika z nowego badania kohortowego przeprowadzonego na populacji tajwańskiej. Badanie to dostarcza ważnych dowodów na potencjalne korzyści terapeutyczne przy jednoczesnym braku zwiększonego ryzyka powikłań u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (CKD).

Nadciśnienie tętnicze jest powszechnym problemem u pacjentów z zaawansowaną CKD i często pozostaje niedostatecznie kontrolowane. Spironolakton, antagonista receptora mineralokortykoidowego, jest zalecany jako terapia uzupełniająca w leczeniu nadciśnienia i niewydolności serca. Jego skuteczność w obniżaniu ciśnienia krwi i redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych została dobrze udokumentowana, jednak stosowanie tego leku u pacjentów z zaawansowaną CKD budzi obawy dotyczące potencjalnych działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek.

“Pacjenci z nadciśnieniem lub niewydolnością serca często mają współistniejącą zaawansowaną CKD, co może zmieniać skuteczność, tolerancję lub bezpieczeństwo spironolaktonu” – podkreślają autorzy badania. Dotychczas istniało niewiele dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo spironolaktonu u pacjentów z zaawansowanymi stadiami CKD (3b-5), szczególnie tych z eGFR <30 mL/min/1,73 m².

Jak oceniono skuteczność i bezpieczeństwo spironolaktonu?

Badacze przeanalizowali dane z National Health Insurance Research Data (NHIRD) w Tajwanie, obejmującej niemal całą populację kraju. Do badania włączono pacjentów z CKD w stadiach 3b-5 (eGFR odpowiednio: 30-44,9, 15-29,9 lub <15 mL/min/1,73 m²), z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym, którzy byli leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI) lub blokerami receptora angiotensyny (ARB). Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy w zależności od wskaźnika posiadania leków (MPR, medication possession ratio) dla spironolaktonu: grupa z MPR <80% (n=1167) oraz grupa z MPR ≥80% (n=1456).

Wyniki badania są niezwykle obiecujące. U pacjentów z wysoką adherencją do leczenia spironolaktonem (MPR ≥80%) zaobserwowano znacząco niższe ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu do pacjentów z niższą adherencją (3,43 vs 4,84 na 100 osobolat; skorygowany współczynnik ryzyka [aHR] 0,71; 95% CI 0,57-0,89). Szczególnie istotne zmniejszenie ryzyka dotyczyło niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (aHR 0,54; 95% CI 0,39-0,75) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca (aHR 0,91; 95% CI 0,72-0,98).

Co ważne, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka ostrej niewydolności nerek wymagającej dializy, przewlekłej niewydolności nerek wymagającej dializy ani hiperkaliemii u pacjentów z wysoką adherencją do leczenia spironolaktonem. Czy te wyniki powinny zmienić nasze podejście do leczenia pacjentów z zaawansowaną CKD?

Analiza podgrup wykazała, że u osób starszych (≥75 lat) spironolakton w większym stopniu zmniejszał ryzyko MACE i niezakończonego zgonem zawału serca, podczas gdy u młodszych pacjentów (<75 lat) obserwowano większą redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności serca. U pacjentów z cukrzycą zaobserwowano zmniejszone ryzyko MACE i niezakończonego zgonem zawału serca, natomiast u pacjentów bez cukrzycy – zmniejszone ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

“Nawet przy MPR ≥40% wciąż obserwowaliśmy korzyści w zakresie MACE i niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego” – podkreślają badacze. “Podobnie jak w grupie z MPR ≥80%, pacjenci z MPR ≥40% nie doświadczyli zwiększonego ryzyka ostrej niewydolności nerek wymagającej dializy, przewlekłej niewydolności nerek wymagającej dializy ani hiperkaliemii.”

Wyniki te są zgodne z innymi badaniami klinicznymi prowadzonymi w populacjach azjatyckich i europejskich. Na przykład w jednoośrodkowym, obserwacyjnym badaniu retrospektywnym obejmującym 200 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i CKD (eGFR <60 mL/min/1,73 m²) leczonych spironolaktonem, Qu i wsp. stwierdzili zmniejszone ryzyko zarówno śmiertelności całkowitej, jak i ponownej hospitalizacji po 30 miesiącach obserwacji.

Bezpieczeństwo stosowania spironolaktonu w zaawansowanej CKD pozostaje kluczowym zagadnieniem. W badaniu TOPCAT Americas wykazano, że ryzyko działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek, było większe u pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) niż u pacjentów z relatywnie zachowaną funkcją nerek. Badacze podkreślają jednak, że na wyniki ich badania mogły wpłynąć dieta niskopotasowa oraz niska dawka leku (25 mg/dzień).

Jakie zmiany w praktyce klinicznej sugerują najnowsze wyniki?

Jakie znaczenie mają te wyniki dla codziennej praktyki klinicznej? Czy spironolakton powinien być szerzej stosowany u pacjentów z zaawansowaną CKD? Badanie to dostarcza ważnych dowodów na potencjalne korzyści, ale autorzy zaznaczają, że potrzebne są dalsze prospektywne badania randomizowane, aby potwierdzić długoterminowy profil korzyści i ryzyka spironolaktonu w tej populacji.

Należy również zauważyć, że w badaniu tym stosowano niskodawkowy spironolakton (25 mg dziennie), co mogło przyczynić się do korzystnego profilu bezpieczeństwa. W porównaniu do tego, finerenon, nowy niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego, w badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD wykazał zmniejszenie albuminurii, spowolnienie progresji choroby nerek, obniżenie ryzyka hiperkaliemii i zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek.

Warto podkreślić, że kwestia stosowania diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych u pacjentów z zaawansowaną CKD również ewoluuje. Przez długi czas uważano, że leki te tracą skuteczność u pacjentów z GFR poniżej 30 mL/min/1,73 m². Wytyczne American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) z 2017 roku dotyczące leczenia nadciśnienia odradzają stosowanie tiazydów u pacjentów z GFR <30 mL/min/1,73 m². Podobnie, wytyczne ESC/ESH z 2018 roku stwierdzają, że tiazydy i leki tiazydopodobne są mniej skuteczne u pacjentów z eGFR <45 mL/min/1,73 m² i nieskuteczne przy eGFR <30 mL/min/1,73 m².

Jednak najnowsze dane wskazujące na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego odnowiły zainteresowanie stosowaniem tiazydów u pacjentów z zaawansowaną CKD. Te odkrycia powinny zainicjować nowe prospektywne badania randomizowane i wywołać dyskusje, szczególnie na temat nadchodzących wytycznych dotyczących nadciśnienia u pacjentów z CKD.

Jakie są mocne strony i ograniczenia przeprowadzonego badania?

Omawiane badanie ma również swoje mocne strony. Jest to pierwsze badanie wykorzystujące wskaźnik MPR do oceny wpływu niskodawkowego spironolaktonu na zdarzenia sercowo-naczyniowe, dializy w trybie nagłym i hiperkaliemię u tajwańskich pacjentów z zaawansowanymi stadiami CKD. W tym ogólnokrajowym, populacyjnym badaniu kohortowym zaobserwowano, że niska dawka 25 mg spironolaktonu dziennie w połączeniu ze stosowaniem ACEI/ARB była bezpieczna u pacjentów z CKD w stadiach 3b-5.

“Nasze wyniki badania wykazały, że niskodawkowy spironolakton nie był związany z ostrą niewydolnością nerek ani CKD wymagającą dializy u tych pacjentów” – podkreślają badacze. Jednak istnieją pewne ograniczenia w tym badaniu, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników.

Po pierwsze, w badaniach obserwacyjnych błąd wskazania często stanowi trudne do przezwyciężenia zagrożenie dla trafności badania, ponieważ pacjenci z gorszymi rokowaniami są bardziej skłonni do intensywnego leczenia. Po drugie, zaobserwowano, że pacjenci leczeni spironolaktonem mieli więcej chorób współistniejących i przyjmowali więcej leków; w związku z tym wystąpił błąd wskazania. Badacze zastosowali metody statystyczne (IPTW, wielowymiarowe modele regresji) oraz analizę podgrup, aby poprawić trafność wyników, jednak żadna metoda dostosowania nie może w pełni wyeliminować błędu.

Jak wdrożyć wyniki badania w codziennej praktyce?

Warto zastanowić się, jak te wyniki mogą wpłynąć na codzienną praktykę kliniczną. Czy lekarze powinni częściej rozważać dodanie spironolaktonu do terapii u pacjentów z zaawansowaną CKD? Jakie środki ostrożności należy podjąć, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych?

Badanie to sugeruje, że przy odpowiednim monitorowaniu i stosowaniu niskich dawek, spironolakton może być bezpieczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowaną CKD. Szczególnie korzystne może być jego stosowanie u pacjentów starszych i z cukrzycą, u których zaobserwowano największe zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Należy jednak pamiętać o konieczności regularnego monitorowania stężenia potasu i funkcji nerek, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia. Dieta niskopotasowa może być ważnym elementem terapii uzupełniającej, zmniejszającym ryzyko hiperkaliemii. Jak podkreślają badacze, potrzebne są dalsze badania, aby określić, czy dieta niskopotasowa lub terapia wiążąca potas mogą poprawić wyniki leczenia skoncentrowane na pacjencie, szczególnie u osób z zaawansowanymi stadiami CKD.

Innym ważnym aspektem jest poziom magnezu, który wzrasta wraz ze spadkiem funkcji nerek. Hipermagnezemia jest predyktorem zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności całkowitej u osób z obniżoną funkcją nerek. Związane z tym dane laboratoryjne mogłyby być przedmiotem przyszłych badań.

Czy niskodawkowy spironolakton rewolucjonizuje leczenie CKD?

Badanie to dostarcza cennych informacji na temat potencjalnych korzyści i bezpieczeństwa stosowania niskodawkowego spironolaktonu u pacjentów z zaawansowaną CKD. Wyniki sugerują, że przy odpowiednim monitorowaniu i stosowaniu niskich dawek, spironolakton może być skuteczną opcją terapeutyczną w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych bez zwiększania ryzyka działań niepożądanych.

Jak podsumowują autorzy: “To badanie kohortowe wykazało, że leczenie niskodawkowym spironolaktonem jest związane ze zmniejszonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, niezakończony zgonem zawału mięśnia sercowego i hospitalizacja z powodu niewydolności serca) i brakiem zmiany ryzyka zdarzeń niepożądanych (dializa w trybie nagłym i hiperkaliemia) u pacjentów z CKD w stadiach 3b-5 leczonych ACEI/ARB. Ponadto uważamy, że uzasadnione są prospektywne badania randomizowane dalej badające te efekty.”

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone na populacji tajwańskiej dostarcza istotnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania niskodawkowego spironolaktonu u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (CKD) i nadciśnieniem. U pacjentów z wysoką adherencją do leczenia spironolaktonem zaobserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, szczególnie niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka ostrej niewydolności nerek wymagającej dializy ani hiperkaliemii. Szczególne korzyści zaobserwowano u osób starszych oraz pacjentów z cukrzycą. Stosowana dawka 25 mg dziennie w połączeniu z ACEI/ARB okazała się bezpieczna dla pacjentów z CKD w stadiach 3b-5. Wyniki badania sugerują potrzebę przeprowadzenia dalszych prospektywnych badań randomizowanych w celu potwierdzenia długoterminowego profilu korzyści i ryzyka stosowania spironolaktonu w tej grupie pacjentów.

Bibliografia

Chien Li-Nien, Hsiao Po-Jen, Chiu Chih-Chien, Chen Wan-Ting, Cheng Chih-Jen, Tsou Leon Li-Ming, Kao Yung-Hsi, Chou Chu-Lin and Fang Te-Chao. Low-dose Spironolactone Combined with ACEIs/ARBs May Reduce Cardiovascular Events in Patients with CKD Stages 3b-5: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Taiwan. International Journal of Medical Sciences 2025, 22(6), 1404-1414. DOI: https://doi.org/10.7150/ijms.103390.