Niskodawkowy spironolakton w nefropatii cukrzycowej: kto odniesie korzyść?

Czy niskodawkowy spironolakton może zmienić podejście do leczenia nefropatii cukrzycowej?

Przewlekła choroba nerek wywołana cukrzycą stanowi główną przyczynę schyłkowej niewydolności nerek – blisko 40% pacjentów dializowanych to osoby z cukrzycą. Typowy przebieg obejmuje pojawienie się albuminurii we wczesnych stadiach, progresję do jawnego białkomoczu i stopniowy spadek funkcji nerek prowadzący do schyłkowej niewydolności. Dlatego wydalanie albumin z moczem (wyrażane jako UACR – stosunek albuminy do kreatyniny w moczu) jest powszechnie używanym wskaźnikiem progresji nefropatii cukrzycowej. Badania kliniczne potwierdziły, że zmniejszenie UACR po terapii farmakologicznej istotnie koreluje ze skutecznością leczenia niewydolności nerek.

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA) redukują wydalanie albumin poprzez hamowanie nadmiernej aktywacji receptorów mineralokortykoidowych, które wywołują zapalenie i włóknienie – zapewniając tym samym ochronę nerek. Finerenon, selektywny niesteroidowy MRA, poprawił złożone punkty końcowe nerkowe w badaniach klinicznych u pacjentów z nefropatią cukrzycową (FIDELIO-DKD/FIDELITY), redukując UACR o 32,0-39,9% od wartości wyjściowej. W analizie post hoc badania FIDELITY redukcja UACR przez finerenon była odpowiedzialna za 84% efektu terapeutycznego dotyczącego złożonego punktu końcowego nerkowego, co sugeruje, że znaczna część ochronnego działania MRA na nerki jest pośredniczona przez poprawę UACR.

Spironolakton to najstarszy dostępny MRA. Od dawna wiadomo, że dodanie spironolaktonu (25-100 mg na dobę) do inhibitora układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAS) dodatkowo zmniejsza wydalanie albumin u pacjentów z cukrzycą. Jednak hiperkaliemia jest często obserwowana przy dawkach spironolaktonu 25 mg na dobę lub wyższych, dlatego jego aktywne stosowanie jest unikane w praktyce klinicznej. Autorzy przeprowadzili wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane i stwierdzili, że spironolakton w dawce 12,5 mg na dobę – połowie najniższej dotychczas stosowanej dawki – istotnie zmniejszył UACR po 24 tygodniach w porównaniu z kontrolą, przy braku przypadków hiperkaliemii (potas >5,5 mEq/L). Spironolakton jest bardzo tanim lekiem w porównaniu z innymi MRA, dlatego pod względem kosztów niskodawkowy spironolakton ma potencjał szerokiego zastosowania klinicznego.

Kogo warto leczyć niskodawkowym spironolaktonem?

Chociaż redukcja UACR przez MRA poprawia złożone punkty końcowe nerkowe, niewiele badań analizowało cechy pacjentów, u których MRA mogą skutecznie zmniejszać UACR (tzw. responderów). Identyfikacja responderów na niskodawkowy spironolakton – a w konsekwencji na MRA w ogóle – mogłaby pozwolić lekarzom na bardziej efektywne stosowanie tej klasy leków. Dlatego przeprowadzono analizę post hoc badania z niskodawkowym spironolaktonem w celu identyfikacji cech klinicznych pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z redukcji UACR.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono do analizy?

Badanie było wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane placebo, z grupami równoległymi. Uczestnikami byli dorośli pacjenci z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek leczeni inhibitorami RAS. Kryteria włączenia obejmowały: wiek co najmniej 20 lat, UACR co najmniej 30 mg/gCr, eGFR co najmniej 30 mL/min/1,73 m², stosowanie inhibitora RAS przez co najmniej 180 dni. Kryteria wykluczenia: potas w surowicy co najmniej 5,0 mEq/L, wcześniejsze stosowanie MRA, historia działań niepożądanych MRA, ciąża lub laktacja.

Uczestników randomizowano do dwóch grup: jedna otrzymywała spironolakton (12,5 mg na dobę) dodatkowo do inhibitora RAS, druga otrzymywała 24-tygodniową terapię bez spironolaktonu. Wizyty kontrolne odbywały się po 12 i 24 tygodniach w celu potwierdzenia zmian od wartości wyjściowej w poziomach potasu w surowicy, eGFR i innych parametrach. Z pierwotnie randomizowanych 66 pacjentów, 6 miało UACR poniżej 30 mg/gCr na początku lub niezmierzony UACR, co dało 60 pacjentów w pełnym zestawie analitycznym. Dodatkowo 5 pacjentów było niekompletnych lub nie ukończyło 24-tygodniowej interwencji, co dało ostateczną analizę 55 pacjentów (zestaw per-protocol).

Jaka była charakterystyka włączonych pacjentów?

Mediana wieku uczestników wynosiła 71 lat, eGFR 66,7 mL/min/1,73 m², a UACR 155,0 mg/gCr – czyli uczestnikami byli głównie starsi pacjenci z zachowaną funkcją nerek, ale wysokimi wartościami UACR. Wśród 55 pacjentów 69% stanowili mężczyźni, mediana BMI wynosiła 26,6 kg/m², ciśnienie skurczowe 132,0 mmHg, rozkurczowe 70,0 mmHg. Poziom kreatyniny w surowicy wynosił medianę 0,85 mg/dL, cystatyna C 0,99 mg/L, potas w surowicy 4,20 mmol/L, kwas moczowy 339,0 µmol/L, HbA1c 7,2%.

Pod względem stopnia zaawansowania przewlekłej choroby nerek: 72,7% pacjentów miało eGFR co najmniej 60 mL/min/1,73 m² (stadium G1-G2), a 27,3% poniżej 60 mL/min/1,73 m² (stadium G3a i wyższe). Odnośnie albuminurii: 69,1% miało UACR 30 do poniżej 300 mg/gCr (mikroalbuminuria), a 30,9% co najmniej 300 mg/gCr (makroalbuminuria). Czas trwania cukrzycy poniżej 10 lat dotyczył 67,3% pacjentów, co najmniej 10 lat – 32,7%.

Które czynniki wpływają na redukcję albuminurii?

Przed analizą głównych wyników przeprowadzono analizę jednoczynnikową, która wykazała, że zmiana UACR (po transformacji SHASH) była istotnie związana z: wyjściowym UACR (R² = 0,223, p <0,001), wyjściowymi triglicerydami (R² = 0,176, p = 0,002) oraz wyjściowym eGFR (R² = 0,113, p = 0,012).

Następnie skonstruowano model regresji wieloczynnikowej ze zmianą UACR (SHASH) jako zmienną zależną oraz wyjściowym UACR (SHASH), triglicerydami i eGFR jako zmiennymi niezależnymi. Wartość VIF (variance inflation factor) w tym modelu wynosiła 1,137-2,787, co wskazuje na brak problemu współliniowości. Oszacowane współczynniki regresji (wartości p) wykazały istotne wartości:

• SHASH (wyjściowy UACR): β = -0,387 (p = 0,002) – wyższy wyjściowy UACR wiąże się z większą redukcją
• Wyjściowe triglicerydy: β = -0,002 (p = 0,017) – wyższe triglicerydy wiążą się z większą redukcją UACR
• Wyjściowy eGFR: β = 0,021 (p = 0,003) – niższy eGFR wiąże się z większą redukcją UACR

Terminy interakcyjne między eGFR a UACR oraz między triglicerydami a UACR nie były istotne, co wskazuje, że związek eGFR i triglicerydów ze zmianą UACR nie był modyfikowany przez wyjściowy UACR. Chociaż triglicerydy miały najwyższy standaryzowany współczynnik regresji częściowej (β: -0,426), moc statystyczna była stosunkowo niska (68,3%) w porównaniu z wyjściowym UACR i eGFR.

Ani wyjściowy poziom aldosteronu, ani stosowanie inhibitorów SGLT-2 nie korelowały istotnie ze zmianą UACR. W analizie uzupełniającej uwzględniającej zmianę ciśnienia krwi nie stwierdzono statystycznie istotnej korelacji między zmianą skurczowego ciśnienia krwi a zmianą UACR (p = 0,126), podczas gdy wyjściowy UACR, eGFR i triglicerydy pozostały istotnymi czynnikami.

Czy niskodawkowy spironolakton jest bezpieczny?

W analizie bezpieczeństwa zmiana poziomu potasu w surowicy była negatywnie skorelowana z wyjściowym poziomem potasu (r = -0,45, R² = 0,201, p <0,001). W modelu regresji, gdzie zmiana potasu była zmienną zależną, a wyjściowy eGFR i wyjściowy poziom potasu (jako kowariant) zmiennymi niezależnymi, jedynym istotnym czynnikiem był wyjściowy poziom potasu. Oszacowany współczynnik regresji wynosił -0,401 (p = 0,001), co oznacza, że na każdy 1 mEq/L wzrost wyjściowego poziomu potasu, poziom potasu po 24 tygodniach zmniejszał się o 0,401 mEq/L.

Co istotne, nie było żadnych przypadków hiperkaliemii (potas >5,5 mEq/L) wśród uczestników stosujących niskodawkowy spironolakton. Nie stwierdzono również wyraźnej korelacji między zmianą poziomu potasu a wyjściowym eGFR po podaniu niskodawkowego spironolaktonu, co wskazuje, że niższy eGFR nie musi koniecznie zwiększać poziomu potasu przy stosowaniu tej dawki leku.

Odnośnie zmian eGFR: w analizie wieloczynnikowej ze zmianą eGFR jako zmienną zależną oraz wyjściowym eGFR, wyjściowym potasem i wyjściowym aldosteronem jako zmiennymi niezależnymi, jedynym istotnym czynnikiem był wyjściowy eGFR. Oszacowany współczynnik regresji wynosił -0,118 (p = 0,032), co wskazuje, że na każdy 1 mL/min/1,73 m² wzrost wyjściowego eGFR, eGFR po 24 tygodniach zmniejszał się o 0,118 mL/min/1,73 m². Innymi słowy, spadek eGFR przy stosowaniu niskodawkowego spironolaktonu jest niewielki u pacjentów z niskim wyjściowym eGFR.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć te obserwacje?

Nadmierna aktywacja receptora mineralokortykoidowego (MR) indukuje uszkodzenie naczyń, zapalenie kanalikowe-śródmiąższowe, włóknienie i uszkodzenie kłębuszków nerkowych. Ekspresja MR jest zwiększona i nadmiernie aktywowana u pacjentów z cukrzycą oraz u osób z podwyższonymi poziomami białka w moczu. Ponadto odpowiedź na MRA może być wzmocniona u osób z większym stopniem włóknienia śródmiąższowego nerek. Te doniesienia są zgodne z wynikami obecnej analizy, sugerując, że niskodawkowy spironolakton jest wystarczający do poprawy UACR u pacjentów z wysokim wyjściowym UACR i niskim eGFR.

Triglicerydy były związane ze spadkiem funkcji nerek poprzez tworzenie komórek piankowatych przez wbudowywanie VLDL do komórek mezangialnych oraz zwiększoną koagulację i mikrozakrzepy wewnątrznerkowe przez indukcję inhibitora aktywatora plazminogenu-1 przez VLDL. Należy jednak zauważyć, że triglicerydy znacznie się zmieniają w zależności od diety, a w tym badaniu uwzględniono próbki krwi poposiłkowe. Dodatkowo moc wykrywania triglicerydów w analizie regresji wieloczynnikowej była niska (68,3%) w porównaniu z innymi czynnikami, co wymaga dalszych badań.

“Nasze wyniki sugerują, że niskodawkowy spironolakton może być bezpieczną i skuteczną opcją terapeutyczną nawet dla pacjentów ze stosunkowo niskim eGFR lub wysokim poziomem potasu w surowicy” – piszą autorzy badania.

Jak te wyniki mają się do innych badań z MRA?

Niewiele badań analizowało cechy kliniczne pacjentów, którzy odnoszą korzyści z MRA. Analizy post hoc dużych badań klinicznych z finerenonem wykazały, że pacjenci z ciężko podwyższoną albuminurią mają lepsze złożone wyniki nerkowe i poprawę UACR niż osoby z umiarkowanie podwyższoną albuminurią. Dodatkowo spironolakton w zwykłej dawce (25 mg na dobę) istotnie zmniejsza białkomocz u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy mają UACR powyżej 1000 mg/gCr, eGFR co najmniej 60 mL/min/1,73 m² i niskie wyjściowe poziomy aldosteronu (poniżej 80 pg/mL).

Obecna analiza również wykazała, że im większy UACR na początku, tym większy spadek UACR. Jednak wyniki eGFR różniły się od wcześniejszych doniesień, co może wynikać z różnic w dawkach spironolaktonu i charakterystyce pacjentów. W przeciwieństwie do niektórych wcześniejszych raportów, w obecnym badaniu wyjściowe poziomy aldosteronu nie były związane z redukcją UACR. Może to wynikać z faktu, że warunki pobierania krwi do pomiaru aldosteronu (odpoczynek, ograniczenia dietetyczne) nie były określone, co mogło przyczynić się do niedokładności pomiarów aldosteronu.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, była to analiza post hoc, głównie eksploracyjna i generująca hipotezy. Po drugie, badanie ograniczało się do pacjentów japońskich, dlatego wyniki mogą nie być możliwe do uogólnienia na inne grupy rasowe. Po trzecie, nie jest jasne, czy obecne wyniki dotyczą zwykłych dawek spironolaktonu lub innych MRA. Po czwarte, pozostaje kontrowersyjne, czy UACR może być surogatowym markerem punktów końcowych nerkowych, dlatego badanie nie dowodzi precyzyjnie, że niskodawkowy spironolakton poprawia długoterminowe punkty końcowe nerkowe.

Po piąte, liczba uczestników była stosunkowo niewielka (N = 55), dlatego analiza statystyczna mogła być niedostatecznie mocna. W szczególności wielkość próby mogła być niewystarczająca do wykrycia małych rozmiarów efektu. Dlatego przyszłe duże, wieloośrodkowe, prospektywne badania mogą być wymagane do walidacji obecnych ustaleń. Dodatkowo, nie określono warunków pobierania próbek krwi do pomiaru aldosteronu (odpoczynek, ograniczenia pokarmowe), co mogło przyczynić się do niedokładności poziomów aldosteronu.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Analiza sugeruje, że niskodawkowy spironolakton (12,5 mg na dobę) jest skuteczny w poprawie UACR nawet u pacjentów z wysokim wyjściowym UACR i niskim eGFR, a efekt jest bardziej wyraźny u pacjentów ze stosunkowo niskim eGFR. Badanie wykazało również niskie ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia i zmniejszona funkcja nerek przy stosowaniu niskodawkowego spironolaktonu. Sugeruje to, że niskodawkowy spironolakton może być bezpieczną i skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowaną nefropatią cukrzycową.

Jako najtańszy MRA, niskodawkowy spironolakton ma ogromny potencjał szerokiego zastosowania, ponieważ jest mniej zależny od progresji przewlekłej choroby nerek i jest przystępny cenowo. Te odkrycia dostarczają racjonalnego uzasadnienia do aktywnego rozważania wprowadzenia MRA u pacjentów z zaawansowaną nefropatią cukrzycową, bez traktowania tego jako “za późno”. Jednak ze względu na ograniczenia badania (mała próba, populacja japońska, analiza post hoc) konieczne są przyszłe duże, wieloośrodkowe badania prospektywne w celu walidacji tych ustaleń i oceny długoterminowych punktów końcowych nerkowych.