Czy można bezpiecznie odstawić spironolakton w HFiEF? Wyniki badania

Czy można bezpiecznie odstawić spironolakton u pacjentów z poprawioną frakcją wyrzutową?

Postępy w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) doprowadziły do znaczącej poprawy rokowania – nawet do 50% pacjentów odzyskuje prawidłową strukturę i funkcję serca. Pojawia się jednak pytanie: czy po odzyskaniu funkcji lewej komory wszystkie leki należy stosować bezterminowo? Z jednej strony odstawienie farmakoterapii może prowadzić do nawrotu niewydolności serca, z drugiej – wielolekowa terapia wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, obniżoną jakością życia i wysokimi kosztami leczenia.

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA), w tym spironolakton, stanowią fundament leczenia HFrEF zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ich skuteczność w redukcji śmiertelności i hospitalizacji jest dobrze udokumentowana w badaniach takich jak RALES i EMPHASIS-HF. Jednak stosowanie MRA wiąże się również z istotnymi działaniami niepożądanymi – hiperkaliemią, hiponatremią i pogorszeniem funkcji nerek. Co więcej, dane obserwacyjne sugerują, że w praktyce klinicznej rzeczywiste korzyści z MRA mogą być mniejsze niż w badaniach randomizowanych, a ryzyko działań niepożądanych – większe.

Dotychczasowe badania dotyczące możliwości odstawienia leków w niewydolności serca koncentrowały się głównie na wycofaniu całej farmakoterapii. Badanie TRED-HF wykazało, że odstawienie wszystkich leków u pacjentów z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową prowadziło do nawrotu u 44% chorych w ciągu 6 miesięcy. Z kolei badanie STOP-CRT, oceniające możliwość odstawienia leków po terapii resynchronizującej, wykazało niski ogólny wskaźnik niekorzystnego przebudowy (7,5%), przy czym problemy wynikały głównie z nawrotu zaburzeń rytmu i niekontrolowanego nadciśnienia.

Brakuje jednak danych dotyczących możliwości selektywnego odstawienia pojedynczego leku – MRA – przy jednoczesnym utrzymaniu pozostałej terapii. Dlatego naukowcy z Asan Medical Center w Seulu przeprowadzili pierwsze randomizowane badanie pilotażowe oceniające bezpieczeństwo i wykonalność wycofania spironolaktonu u pacjentów z niewydolnością serca i poprawioną frakcją wyrzutową (HFiEF).

Jak zaprojektowano badanie i kogo objęło?

Badanie przeprowadzono jako otwarte, jednoośrodkowe, randomizowane badanie pilotażowe w Asan Medical Center w Seulu. Do udziału zakwalifikowano 62 pacjentów w wieku 19-80 lat, u których wcześniej rozpoznano HFrEF (LVEF ≤35%), a następnie udokumentowano poprawę frakcji wyrzutowej do ≥50% w echokardiografii wykonanej nie wcześniej niż miesiąc przed włączeniem do badania.

Wszyscy uczestnicy otrzymywali pełną farmakoterapię niewydolności serca zgodną z wytycznymi: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi), blokery receptora angiotensyny (ARB) lub inhibitor receptora angiotensyny i neprilizyny (ARNi), beta-blokery oraz MRA. Większość pacjentów (91,9%) znajdowała się w klasie funkcjonalnej NYHA I, co oznacza brak lub minimalne objawy niewydolności serca. Dominowała etiologia nieischemiczna (85,5%), w tym idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa (58,1%).

Pacjentów losowo przydzielono w stosunku 1:1 do grupy wycofania spironolaktonu (n=31) lub jego kontynuacji (n=31). Wizyta kontrolna zaplanowana była po 6 miesiącach, z oceną parametrów klinicznych, echokardiograficznych i laboratoryjnych. Pierwotnym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których LVEF zmniejszyła się o ≥10% w porównaniu z wartością wyjściową.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały klasy funkcjonalne NYHA III lub IV, eGFR <30 mL/min/1,73 m², pierwotną wadę zastawkową o nasileniu umiarkowanym lub wyższym oraz wcześniejsze odstawienie spironolaktonu z powodu działań niepożądanych. Badanie zostało zarejestrowane w ClinicalTrials.gov (NCT04367051) i przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską.

Czy odstawienie spironolaktonu było bezpieczne?

Pierwotny punkt końcowy – spadek LVEF o ≥10% – wystąpił u 2 pacjentów (6,7%) w grupie wycofania spironolaktonu i u 1 pacjenta (3,2%) w grupie kontynuacji (p=0,61). Wynik ten wskazuje na brak istotnych różnic między grupami i sugeruje, że wycofanie MRA nie zwiększało ryzyka pogorszenia funkcji lewej komory w krótkim okresie obserwacji.

Średnia zmiana LVEF również nie różniła się istotnie między grupami: wyniosła -1,5±5,5% w grupie wycofania i -0,9±5,7% w grupie kontynuacji (p=0,60). Co istotne, spadek LVEF poniżej 50% zaobserwowano jedynie u 1 pacjenta (3,3%) w grupie wycofania i u 3 pacjentów (9,7%) w grupie kontynuacji (p=0,61).

Żaden z trzech pacjentów, u których wystąpił pierwotny punkt końcowy, nie miał idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej. W grupie wycofania u jednego chorego z kardiomiopatią wywołaną zaburzeniami rytmu (migotanie przedsionków) doszło do nawrotu arytmii z szybką czynnością komór. W grupie kontynuacji u jednego pacjenta z kardiomiopatią alkoholową, który zaprzestał spożywania alkoholu, ale później powrócił do nałogu, również odnotowano pogorszenie. Trzeci przypadek dotyczył pacjenta z kardiomiopatią niedokrwienną w grupie wycofania, bez wyraźnych dowodów na progresję choroby wieńcowej.

„Nasze wyniki sugerują, że wycofanie MRA może być bezpieczne u pacjentów, którzy odzyskali funkcję lewej komory do ≥50%” – piszą autorzy badania.

Jak zmieniały się inne parametry echokardiograficzne i kliniczne?

Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany w parametrach echokardiograficznych, poziomie NT-pro-BNP oraz wystąpienie niepożądanych zdarzeń klinicznych. Żadne poważne zdarzenia – zgon, hospitalizacja z powodu niewydolności serca czy pilna wizyta wymagająca terapii dożylnej – nie wystąpiły w obu grupach podczas 6-miesięcznej obserwacji.

Indeksowana objętość końcoworozkurczowa lewej komory (LVEDVi) oraz globalne odkształcenie podłużne lewej komory (LV GLS) nie wykazały istotnych zmian ani różnic między grupami (p>0,05). Indeksowana objętość lewego przedsionka (LAVi) nieznacznie wzrosła w grupie wycofania (zmiana o +3,2±5,5 mL/m²; p=0,003 w analizie wewnątrzgrupowej), jednak różnica między grupami nie była statystycznie istotna (p=0,34).

Poziom NT-pro-BNP – czułego markera niewydolności serca – pozostał stabilny w obu grupach (p=0,69 w grupie wycofania vs. p=0,76 w grupie kontynuacji). Również szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) nie zmienił się istotnie, choć w grupie wycofania zaobserwowano numeryczny wzrost o 3,6 mL/min/1,73 m² (p=0,08).

Istotną różnicą był wzrost poziomu hemoglobiny w grupie wycofania o 0,5±0,9 g/dL (p=0,008), podczas gdy w grupie kontynuacji nie zaobserwowano zmian (p=0,61). W analizie regresji liniowej wycofanie MRA było związane ze średnim wzrostem hemoglobiny o 0,6 mg/dL (p=0,03). Mechanizm tego zjawiska może obejmować ustąpienie efektu antagonistycznego spironolaktonu wobec androgenów oraz poprawę funkcji nerek.

Ciśnienie krwi i tętno nie zmieniły się istotnie, podobnie jak poziom potasu i sodu. Nie odnotowano przypadków hipotensji ortostatycznej ani innych objawowych działań niepożądanych związanych z odstawieniem MRA.

Jak te wyniki odnoszą się do wcześniejszych badań?

Wyniki obecnego badania kontrastują z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi wycofania farmakoterapii w niewydolności serca. W badaniu TRED-HF, które oceniało odstawienie wszystkich leków u pacjentów z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową, nawrót niewydolności serca wystąpił u 44% chorych w ciągu 6 miesięcy. Główna różnica polega na tym, że w TRED-HF odstawiono całą farmakoterapię (blokery RAS, beta-blokery i MRA), podczas gdy w obecnym badaniu wycofano jedynie spironolakton, utrzymując pozostałe leki.

Co więcej, w badaniu TRED-HF żaden pacjent nie otrzymywał ARNi (sakubitryl/walsartan), podczas gdy w obecnym badaniu ponad dwie trzecie uczestników stosowało ARNi, co mogło dodatkowo stabilizować funkcję serca. ARNi wykazuje większą skuteczność niż ACEi czy ARB w redukcji śmiertelności i hospitalizacji w HFrEF, co może tłumaczyć niższy wskaźnik nawrotów po odstawieniu MRA.

Badanie STOP-CRT, które oceniało możliwość wycofania leków u pacjentów po terapii resynchronizującej, wykazało podobnie niski wskaźnik niekorzystnej przebudowy (7,5%). Jednak problemy w tym badaniu wynikały głównie z nawrotu zaburzeń rytmu i niekontrolowanego nadciśnienia, co prowadziło do ponownego włączenia głównie beta-blokerów. W grupie odstawienia inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (które obejmowały również MRA) nie odnotowano przypadków pierwotnych ani wtórnych punktów końcowych, co jest spójne z wynikami obecnego badania.

Interesujące jest również to, że dane obserwacyjne sugerują mniejszą skuteczność MRA w praktyce klinicznej niż w badaniach randomizowanych. Duże badania kohortowe wykazały, że MRA nie był związany z redukcją śmiertelności, podczas gdy beta-blokery i ACEi – tak. Ponadto, po publikacji badania RALES odnotowano wzrost hospitalizacji i śmiertelności związanych z hiperkaliemią, bez zmian w ogólnej śmiertelności czy hospitalizacjach z powodu niewydolności serca. To sugeruje, że w rzeczywistych warunkach klinicznych ryzyko działań niepożądanych MRA może niwelować jego korzyści.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej i przyszłych badań?

Wyniki obecnego badania sugerują, że selektywne wycofanie MRA może być bezpieczne u starannie wyselekcjonowanych pacjentów z HFiEF, którzy odzyskali frakcję wyrzutową ≥50% i są stabilni klinicznie (NYHA I-II). Może to być szczególnie istotne dla chorych, u których występują działania niepożądane związane z MRA – hiperkaliemia, pogorszenie funkcji nerek czy objawy związane z efektem antyandrogennnym (np. ginekomastia u mężczyzn).

Ważne jest jednak, aby podkreślić, że badanie miało charakter pilotażowy i obejmowało niewielką grupę pacjentów (62 osoby) z krótkim okresem obserwacji (6 miesięcy). Wyniki należy traktować jako generujące hipotezy, a nie definitywne wnioski kliniczne. Retrospektywne oszacowanie sugeruje, że do udowodnienia non-inferiority potrzebne byłoby badanie obejmujące ponad 23 000 uczestników, co czyni przeprowadzenie takiego badania bardzo trudnym.

Co istotne, wszystkie trzy przypadki pogorszenia funkcji lewej komory w badaniu dotyczyły pacjentów z wtórną przyczyną niewydolności serca (kardiomiopatia wywołana zaburzeniami rytmu, kardiomiopatia alkoholowa, kardiomiopatia niedokrwienna), a nie z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową. To sugeruje, że przy rozważaniu wycofania MRA kluczowe jest ścisłe monitorowanie i kontrola chorób współistniejących – zaburzeń rytmu, nadciśnienia, abstynencji alkoholowej czy stabilności choroby wieńcowej.

Wzrost poziomu hemoglobiny po odstawieniu spironolaktonu może mieć korzystne implikacje kliniczne, zwłaszcza u pacjentów z niedokrwistością towarzyszącą niewydolności serca. Wcześniejsze analizy post-hoc badania RALES wykazały, że spironolakton obniżał poziom hemoglobiny po 12 tygodniach leczenia, co może wynikać z efektu antyandrogennnego oraz wpływu na czynność nerek.

Przyszłe badania powinny skupić się na długoterminowej obserwacji pacjentów po wycofaniu MRA, identyfikacji podgrup, które mogą najbardziej skorzystać z takiego podejścia, oraz ocenie wpływu na jakość życia i koszty leczenia. Interesujące byłoby również porównanie różnych strategii indywidualizacji farmakoterapii – np. redukcji dawki MRA zamiast całkowitego odstawienia.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy badania wskazują na kilka istotnych ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Po pierwsze, niewielka liczebność próby (62 pacjentów) i pilotażowy charakter badania oznaczają, że wyniki mają charakter generujący hipotezy, a nie definitywne wnioski. Mała liczba zdarzeń pierwotnych (łącznie 3 przypadki) ogranicza moc statystyczną do wykrycia rzeczywistych różnic między grupami.

Po drugie, krótki okres obserwacji (6 miesięcy) może być niewystarczający do oceny długoterminowego bezpieczeństwa wycofania MRA. Nawrót niewydolności serca może wystąpić później, a stabilność funkcji lewej komory w dłuższym okresie pozostaje niepewna. Choć autorzy uwzględnili czułe markery, takie jak NT-pro-BNP i globalne odkształcenie podłużne lewej komory, które nie wykazały istotnych zmian, dłuższa obserwacja jest konieczna.

Po trzecie, jedynie 3% uczestników otrzymywało maksymalną dawkę MRA zalecaną w wytycznych. Mediana dawki spironolaktonu wynosiła 21 mg, co odpowiada około 50% dawki docelowej. Choć jest to spójne z praktyką kliniczną (mediana osiągniętej dawki MRA w rzeczywistych warunkach wynosi około 50% dawki docelowej), może to ograniczać możliwość ekstrapolacji wyników na pacjentów otrzymujących wyższe dawki.

Po czwarte, badanie obejmowało wyłącznie spironolakton, który jest jedynym dostępnym MRA w Korei Południowej. Nie wiadomo, czy wyniki można uogólnić na inne MRA, takie jak eplerenon czy finerenon, które różnią się profilem działań niepożądanych i selektywnością wobec receptora mineralokortykoidowego.

Po piąte, echokardiografia dwuwymiarowa może być obarczona zmiennością międzyobserwatorską, co potencjalnie wpływa na ocenę pierwotnego punktu końcowego. Autorzy starali się zminimalizować to ograniczenie, zlecając analizę wszystkich badań niezależnemu, doświadczonemu echokardiografiście, który był zaślepiony na przydzielenie do grupy.

Wreszcie, badanie miało otwarty charakter – zarówno pacjenci, jak i lekarze wiedzieli o przydzieleniu do grupy, co mogło wpłynąć na decyzje terapeutyczne i zgłaszanie objawów. Jednak obiektywne punkty końcowe, takie jak parametry echokardiograficzne i laboratoryjne, minimalizują ryzyko błędu systematycznego.

Czy wycofanie spironolaktonu jest realną opcją w HFiEF?

To pierwsze randomizowane badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i wykonalność wycofania pojedynczego leku – antagonisty receptora mineralokortykoidowego – u pacjentów z niewydolnością serca i poprawioną frakcją wyrzutową wykazało obiecujące wyniki. Odstawienie spironolaktonu nie zwiększyło ryzyka pogorszenia funkcji lewej komory w porównaniu z jego kontynuacją, a częstość pierwotnego punktu końcowego była niska w obu grupach (6,7% vs. 3,2%). Wyniki sugerują, że u starannie wyselekcjonowanych, stabilnych pacjentów z HFiEF (LVEF ≥50%, NYHA I-II), którzy otrzymują pełną farmakoterapię niewydolności serca, w tym ARNi i beta-blokery, możliwe jest bezpieczne wycofanie MRA w krótkim okresie obserwacji. Należy jednak podkreślić pilotażowy charakter badania i jego ograniczenia – niewielką liczebność próby, krótki okres obserwacji i otwarty design. Decyzja o wycofaniu MRA powinna być indywidualizowana i podejmowana po dokładnej ocenie klinicznej każdego pacjenta.