Finerenon skuteczniejszy od spironolaktonu w CKD i cukrzycy

Dlaczego finerenon może zrewolucjonizować leczenie CKD w cukrzycy typu 2?

Finerenon skuteczniejszy od spironolaktonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 – nowe badanie porównawcze na danych rzeczywistych przynosi obiecujące wyniki. Terapia finerenonem wiązała się ze znacząco niższym ryzykiem śmiertelności całkowitej oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych w porównaniu ze spironolaktonem, przy jednoczesnym niższym ryzyku hiperkaliemii.

Przewlekła choroba nerek (CKD) stanowi poważne powikłanie cukrzycy typu 2, znacząco zwiększając ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i postępującej dysfunkcji nerek. Mimo stosowania inhibitorów układu renina-angiotensyna (RAS) oraz inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), pacjenci nadal narażeni są na wysokie ryzyko niekorzystnych zdarzeń, co podkreśla potrzebę poszukiwania dodatkowych strategii terapeutycznych.

W nowym badaniu opublikowanym w “Nature Communications” naukowcy porównali skuteczność i bezpieczeństwo finerenonu – niesteroidowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego (MRA) z tradycyjnym, steroidowym MRA – spironolaktonem u pacjentów z CKD i cukrzycą typu 2. Badacze zastosowali innowacyjną metodologię emulującą badanie kliniczne z randomizacją, wykorzystując rzeczywiste dane elektronicznej dokumentacji medycznej z sieci TriNetX.

Finerenon, który wcześniej wykazał korzyści kardionefroprotekcyjne w badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, został porównany ze spironolaktonem – tradycyjnym i kosztowo efektywnym MRA, którego stosowanie często ogranicza wysokie ryzyko hiperkaliemii. “Nasze badanie jest pierwszym, które bezpośrednio porównuje skuteczność finerenonu i spironolaktonu w rzeczywistej kohorcie pacjentów z CKD i cukrzycą typu 2, wykorzystując podejście emulacji badania docelowego” – podkreślają autorzy.

Jakie nowe dowody wspierają zastosowanie finerenonu?

Badacze zidentyfikowali 1345 nowych użytkowników finerenonu oraz 16 969 nowych użytkowników spironolaktonu między czerwcem 2021 a wrześniem 2024 roku. Po zastosowaniu dopasowania metodą propensity score matching, do analizy włączono po 1132 pacjentów w każdej grupie. Średni okres obserwacji wynosił 1,3 roku.

Wyniki badania są imponujące. Terapia finerenonem wiązała się z 69% redukcją ryzyka śmiertelności całkowitej w porównaniu ze spironolaktonem (skorygowany współczynnik ryzyka [aHR] 0,31; 95% CI 0,21-0,45; p < 0,001). W grupie finerenonu zmarło 35 pacjentów (3,1%), podczas gdy w grupie spironolaktonu – 112 (9,9%). Odpowiada to bezwzględnej redukcji ryzyka (ARR) o 7% i liczbie pacjentów, których trzeba leczyć (NNT), aby zapobiec jednemu zgonowi, wynoszącej zaledwie 15.

Ponadto finerenon istotnie zmniejszył ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o 26% (aHR 0,74; 95% CI 0,58-0,94; p = 0,013) oraz poważnych zdarzeń nerkowych (MAKE) o 53% (aHR 0,47; 95% CI 0,33-0,67; p < 0,001) w porównaniu ze spironolaktonem. Te wyniki przekładają się na NNT wynoszące odpowiednio 29 dla MACE i 23 dla MAKE.

Co istotne, pacjenci otrzymujący spironolakton doświadczali znacznie więcej epizodów hiperkaliemii. Hiperkaliemia (potas ≥ 5,5 mmol/L) wystąpiła u 26,4% pacjentów otrzymujących spironolakton i 17,2% otrzymujących finerenon (p < 0,001). Podobne różnice obserwowano dla wyższych progów potasu: ≥ 6,0 mmol/L (10,2% vs 5,9%) oraz ≥ 6,5 mmol/L (3,9% vs 2,1%).

Wyniki pozostawały spójne w analizach podgrup stratyfikowanych według wieku, płci, poziomu HbA1c, funkcji nerek (eGFR), proteinurii, obecności niewydolności serca, jednoczesnego stosowania inhibitorów SGLT2 i RAS oraz roku włączenia. Szczególnie interesujący jest fakt, że związek z niższą śmiertelnością był bardziej wyraźny wśród pacjentów otrzymujących inhibitory RAS, co sugeruje potencjalną synergię tych terapii.

Warto również zauważyć, że persistencja leczenia po 12 miesiącach była wyższa w grupie finerenonu (33,8%) w porównaniu ze spironolaktonem (28,3%), co może odzwierciedlać lepszą długoterminową tolerancję finerenonu.

Jak finerenon działa lepiej niż spironolakton?

Jak wyjaśniają autorzy badania, obserwowane korzyści finerenonu mogą wynikać z jego unikalnych właściwości farmakologicznych, wykraczających poza kwestie persistencji leczenia i niższego ryzyka hiperkaliemii. “Finerenon wykazuje odrębne właściwości farmakologiczne, w tym hamowanie szlaków prozapalnych i profibrycznych poprzez supresję aktywacji kinazy 1 regulowanej przez serum/glukokortykoidy (Sgk1) oraz zapobieganie rekrutacji kofaktorów do receptorów mineralokortykoidowych” – piszą badacze.

Finerenon wykazuje silniejsze działanie przeciwfibrotyczne w sercu i nerkach, spowalniając progresję CKD u pacjentów z cukrzycą. Te farmakologiczne różnice mogą potencjalnie wyjaśniać lepsze wyniki kliniczne i podkreślają rolę finerenonu jako bardziej ukierunkowanej opcji terapeutycznej w CKD i cukrzycy typu 2.

Czy wyniki badania zmieniają podejście kliniczne?

Czy wyniki tego badania mogą zmienić praktykę kliniczną? Z pewnością dostarczają mocnych argumentów za stosowaniem finerenonu zamiast spironolaktonu u pacjentów z CKD i cukrzycą typu 2, szczególnie u osób ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń gospodarki potasowej. Niska wartość NNT dla śmiertelności (15) podkreśla potencjalne korzyści nawet w krótkoterminowej obserwacji w tej populacji wysokiego ryzyka.

Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Jako analiza retrospektywna, nie można całkowicie wykluczyć resztkowych czynników zakłócających, mimo rygorystycznych dopasowań przy użyciu propensity score matching. Jednak analiza wartości E sugeruje, że niezmierzony czynnik zakłócający raczej nie wyjaśniłby obserwowanych zależności. Ponadto stosunkowo krótki okres obserwacji (1,3 roku), odzwierciedlający niedawne zatwierdzenie finerenonu, ogranicza możliwość wyciągania ostatecznych wniosków na temat długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa.

Trwające badania kliniczne, takie jak FIND-CKD i CAPTIVATE, pomogą dalej wyjaśnić skuteczność finerenonu w szerszej populacji CKD, w tym u osób bez cukrzycy. Dodatkowo badanie CONFIDENCE oceni potencjalne korzyści z łączenia MRA z inhibitorami SGLT2, szczególnie w zarządzaniu homeostazą potasu i poprawie długoterminowych wyników klinicznych u pacjentów z CKD.

Warto również zauważyć, że wyższy koszt finerenonu w porównaniu ze spironolaktonem wymaga starannego rozważenia. Chociaż modelowe badania sugerują, że finerenon może być kosztowo efektywny w CKD i cukrzycy typu 2, dane dotyczące efektywności kosztowej spironolaktonu pozostają ograniczone. Potrzebne są zatem rygorystyczne analizy kosztów i użyteczności, szczególnie w warunkach ograniczonych zasobów.

Jakie korzyści kliniczne potwierdzają wyniki?

Podsumowując, to przełomowe badanie dostarcza przekonujących dowodów na przewagę finerenonu nad spironolaktonem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2, zarówno pod względem skuteczności klinicznej, jak i profilu bezpieczeństwa. Wyniki te mogą wpłynąć na przyszłe wytyczne kliniczne i decyzje terapeutyczne, oferując nadzieję na lepsze wyniki leczenia w tej populacji wysokiego ryzyka.

Warto zwrócić uwagę na fakt, że badanie wykazało korzyści z finerenonu w zakresie wszystkich analizowanych punktów końcowych. W przypadku złożonego punktu końcowego MACE, finerenon konsekwentnie wykazywał przewagę nad spironolaktonem, także w analizie poszczególnych składowych tego punktu końcowego, w tym zawału mięśnia sercowego, zatrzymania krążenia i wstrząsu kardiogennego.

Podobnie w przypadku MAKE, które obejmowało progresję do schyłkowej niewydolności nerek lub rozpoczęcie dializy, finerenon znacząco zmniejszał ryzyko w porównaniu ze spironolaktonem, co potwierdza jego działanie nefroprotekcyjne. Warto podkreślić, że związek z niższym ryzykiem MAKE był silniejszy wśród pacjentów włączonych w 2024 roku lub później, co może odzwierciedlać rosnące doświadczenie kliniczne w stosowaniu finerenonu.

Dlaczego kontrola poziomu potasu jest kluczowa?

Szczególnie istotne są wyniki dotyczące hiperkaliemii, która stanowi główne ograniczenie terapii antagonistami receptora mineralokortykoidowego u pacjentów z CKD. Przerwanie lub zmniejszenie dawki MRA z powodu hiperkaliemii wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem niekorzystnych wyników u pacjentów z CKD i niewydolnością serca. “Rejestry BIOSTAT-CHF i Swedish HF wykazały wcześniej, że sama hiperkaliemia nie była bezpośrednio powiązana z niekorzystnymi wynikami – zamiast tego, oznaczała ona suboptymalną terapię, która prowadziła do gorszego rokowania” – zauważają autorzy badania.

Przed dopasowaniem, średnie stężenie potasu w surowicy było nieznacznie wyższe u uczestników leczonych finerenonem niż u tych, którym podawano spironolakton, co prawdopodobnie odzwierciedla preferencję klinicystów do stosowania finerenonu u pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii. Ta nierównowaga została wyeliminowana po dopasowaniu, a finerenon nadal wykazywał niższą częstość występowania hiperkaliemii w trakcie leczenia niż spironolakton. Obserwacje te wspierają potencjalną rolę finerenonu jako alternatywy dla spironolaktonu w leczeniu pacjentów z CKD i cukrzycą typu 2, szczególnie wśród osób ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń regulacji potasu.

Jakie mechanizmy tłumaczą przewagę finerenonu?

Jakie są mechanizmy leżące u podstaw obserwowanych różnic między finerenonem a spironolaktonem? Badacze sugerują, że może to wynikać z odmiennych właściwości farmakologicznych tych leków. Spironolakton, jako steroidowy MRA, blokuje receptory mineralokortykoidowe, ale wykazuje również działanie na inne receptory steroidowe, co może przyczyniać się do jego profilu działań niepożądanych. Finerenon natomiast, jako niesteroidowy MRA, ma bardziej selektywne działanie na receptory mineralokortykoidowe.

Ponadto finerenon wykazuje unikalne działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne poprzez hamowanie szlaków sygnałowych zależnych od receptora mineralokortykoidowego, w tym kinazy Sgk1. “Te farmakologiczne różnice zapewniają potencjalne wyjaśnienie naszych wyników i podkreślają rolę finerenonu jako bardziej ukierunkowanej opcji terapeutycznej w CKD i cukrzycy typu 2” – piszą autorzy.

Czy połączenie terapii zwiększa korzyści?

Warto również zwrócić uwagę na potencjalne synergie terapeutyczne. Finerenon wydaje się działać synergistycznie z inhibitorami RAS, zapewniając bardziej kompleksową strategię zarządzania powikłaniami sercowo-nerkowymi w cukrzycy typu 2. Metaanaliza wykazała, że finerenon w połączeniu z inhibitorami RAS poprawiał wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe oraz zmniejszał ryzyko hiperkaliemii w porównaniu z tradycyjnymi MRA, takimi jak spironolakton.

Klinicznie, ta podwójna blokada wykazała poprawę wyników sercowo-nerkowych: badania FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD wykazały, że dodanie finerenonu do zoptymalizowanej blokady RAS znacząco zmniejszyło częstość MACE, szczególnie hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności sercowo-naczyniowej.

Jak wyniki badania wpływają na codzienną praktykę?

Czy wyniki tego badania powinny wpłynąć na codzienną praktykę kliniczną? Wielu ekspertów uważa, że tak. Mimo wyższego kosztu finerenonu w porównaniu ze spironolaktonem, korzyści kliniczne, szczególnie w zakresie redukcji śmiertelności i mniejszego ryzyka hiperkaliemii, mogą uzasadniać jego szersze stosowanie u pacjentów z CKD i cukrzycą typu 2.

Dla lekarzy praktyków ważne jest, aby rozważyć indywidualne czynniki ryzyka pacjenta, w tym ryzyko hiperkaliemii, przy podejmowaniu decyzji między finerenonem a spironolaktonem. Pacjenci z wyższym wyjściowym stężeniem potasu, zaawansowaną CKD lub przyjmujący inne leki zwiększające ryzyko hiperkaliemii (np. inhibitory RAS) mogą odnieść szczególne korzyści z finerenonu.

Autorzy badania zalecają również regularne monitorowanie stężenia potasu u wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię MRA, niezależnie od wybranego leku. “Chociaż finerenon wiąże się z niższym ryzykiem hiperkaliemii niż spironolakton, ryzyko to nadal istnieje i wymaga odpowiedniego monitorowania” – podkreślają.

Wyniki tego badania mogą również wpłynąć na przyszłe wytyczne kliniczne dotyczące leczenia pacjentów z CKD i cukrzycą typu 2. Obecne wytyczne zalecają stosowanie inhibitorów RAS i SGLT2 jako podstawę leczenia, ale mogą zostać zaktualizowane, aby uwzględnić finerenon jako preferowany MRA w tej populacji, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i nerkowym.

Co jeszcze musimy zbadać?

Jakie pytania pozostają bez odpowiedzi? Po pierwsze, długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo finerenonu wymagają dalszej oceny w dłuższych badaniach obserwacyjnych i klinicznych. Po drugie, optymalne strategie dawkowania i monitorowania finerenonu w różnych podgrupach pacjentów nadal wymagają doprecyzowania. Po trzecie, efektywność kosztowa finerenonu w porównaniu ze spironolaktonem wymaga dokładniejszej oceny, szczególnie w różnych systemach opieki zdrowotnej i warunkach ekonomicznych.

Trwające badania kliniczne, takie jak FIND-CKD (NCT05047263), CAPTIVATE (NCT06058585) i CONFIDENCE (NCT05254002), pomogą odpowiedzieć na niektóre z tych pytań. Badanie FIND-CKD ocenia skuteczność finerenonu u pacjentów z CKD bez cukrzycy, CAPTIVATE bada jego zastosowanie w szerszej populacji CKD, a CONFIDENCE ocenia korzyści z łączenia MRA z inhibitorami SGLT2.

Podsumowując, to badanie dostarcza ważnych dowodów na przewagę finerenonu nad spironolaktonem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2, zarówno pod względem skuteczności klinicznej, jak i profilu bezpieczeństwa. Wyniki te mogą wpłynąć na przyszłe wytyczne kliniczne i decyzje terapeutyczne, oferując nadzieję na lepsze wyniki leczenia w tej populacji wysokiego ryzyka.

Podsumowanie

Nowe badanie porównawcze opublikowane w “Nature Communications” dostarcza przekonujących dowodów na przewagę finerenonu nad spironolaktonem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2. Analiza obejmująca 1132 pacjentów w każdej grupie wykazała, że finerenon wiąże się z 69-procentową redukcją ryzyka śmiertelności całkowitej, 26-procentowym zmniejszeniem ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz 53-procentową redukcją ryzyka poważnych zdarzeń nerkowych w porównaniu ze spironolaktonem. Liczba pacjentów wymagających leczenia, aby zapobiec jednemu zgonowi, wynosi zaledwie 15, co podkreśla wysoką skuteczność kliniczną finerenonu. Dodatkowo pacjenci otrzymujący finerenon doświadczali znacząco mniej epizodów hiperkaliemii – 17,2 procent wobec 26,4 procent w grupie spironolaktonu. Przewaga finerenonu wynika z jego unikalnych właściwości farmakologicznych, w tym silniejszego działania przeciwfibrotycznego i przeciwzapalnego poprzez hamowanie szlaków zależnych od receptora mineralokortykoidowego. Lek wykazuje również lepszą selektywność jako niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego, co przekłada się na korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Wyniki pozostawały spójne w różnych analizach podgrup, a szczególnie wyraźne korzyści obserwowano u pacjentów jednocześnie otrzymujących inhibitory układu renina-angiotensyna, co sugeruje synergiczne działanie tych terapii. Badanie, mimo pewnych ograniczeń wynikających z retrospektywnego charakteru i stosunkowo krótkiego okresu obserwacji, dostarcza mocnych argumentów za stosowaniem finerenonu jako preferowanego antagonisty receptora mineralokortykoidowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2, szczególnie u osób ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń gospodarki potasowej.