Czy model PBPK rewolucjonizuje optymalizację dawkowania u dzieci?
Badanie to prezentuje kompleksowy model fizjologicznie oparty na farmakokinetyce (PBPK) dla spironolaktonu (SP) i jego aktywnych metabolitów, opracowany w celu optymalizacji dawkowania u niemowląt i noworodków. Zastosowano podejście typu “middle-out”, łączące dane kliniczne z mechanistycznym modelowaniem metabolizmu leku.
Populacja badana obejmowała początkowo dorosłych, u których zwalidowano model, a następnie ekstrapolowano go na populację pediatryczną, w szczególności noworodki donoszone i niemowlęta do 2. roku życia. Uwzględniono specyficzne parametry fizjologiczne dla różnych grup wiekowych oraz ontogenezę enzymów metabolizujących lek, co pozwoliło na precyzyjne przewidywanie farmakokinetyki w młodszych grupach wiekowych.
Jakie wyzwania niesie stosowanie spironolaktonu w pediatrii?
Spironolakton, mimo stosowania w pediatrii od dekad, nadal używany jest poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w tej populacji. Lek jest słabo rozpuszczalny w wodzie (0,022 mg/ml), co klasyfikuje go jako związek klasy II według BCS (Biopharmaceutics Classification System). Po podaniu doustnym SP ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, tworząc co najmniej 17 metabolitów, z których najważniejsze to 7α-thiomethylspironolactone (TMS) i canrenone (CAN). Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm SP jest karboksyloesteraza 1 (CES1), podczas gdy TMS jest dalej metabolizowany głównie przez CYP3A4 u dorosłych oraz CYP3A7 u noworodków.
Opracowany model PBPK skutecznie przewidywał profile stężeń w osoczu oraz kluczowe parametry farmakokinetyczne (Cmax i AUC) zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Uwzględniono wpływ pokarmu na biodostępność SP, który niemal podwaja ekspozycję na lek, co ma istotne znaczenie kliniczne. Model uwzględniał również różnice w wiązaniu z białkami osocza między dorosłymi a dziećmi oraz specyficzne dla wieku zmiany w ekspresji enzymów metabolizujących.
- Lek stosowany off-label w pediatrii, słabo rozpuszczalny w wodzie (0,022 mg/ml)
- Metabolizowany w wątrobie do dwóch głównych aktywnych metabolitów: TMS i CAN
- Główne enzymy metabolizujące:
\- CES1 (metabolizm spironolaktonu)
\- CYP3A4 (u dorosłych) i CYP3A7 (u noworodków) - Biodostępność leku niemal podwaja się przy podaniu z pokarmem
Jakie są wyniki symulacji i kluczowe parametry farmakokinetyczne?
W procesie tworzenia modelu wykorzystano dane z dziesięciu badań farmakokinetycznych u dorosłych, obejmujących pojedyncze dawki SP od 50 mg do 200 mg oraz dwa badania z wielokrotnymi dawkami po 100 mg. Tylko trzy z tych badań dostarczyły profile farmakokinetyczne zarówno dla związku macierzystego (SP), jak i aktywnych metabolitów CAN i TMS. Badanie Overdiek i wsp. zostało wybrane jako podstawa do opracowania modelu ze względu na kompleksowe informacje, w tym schematy dawkowania i dostępność danych PK dla wszystkich trzech związków.
Wyniki symulacji wskazują, że dawka 1 mg/kg SP u niemowląt i noworodków zapewnia ekspozycję ogólnoustrojową porównywalną z dawką początkową 50 mg u dorosłych stosowaną w leczeniu obrzęków. Natomiast dla uzyskania ekspozycji równoważnej standardowej zalecanej dawce podtrzymującej 100 mg u dorosłych, potrzebne są następujące dawki: 2,5 mg/kg dla starszych niemowląt (6 miesięcy-2 lata), 2 mg/kg dla młodszych niemowląt (1-6 miesięcy) oraz 2,5 mg/kg dla noworodków (do 1 miesiąca). Wyższa zalecana dawka u noworodków w porównaniu z młodszymi niemowlętami wynika ze zwiększonej ekspresji CYP3A7 w tej grupie wiekowej.
Ważnym aspektem badania było uwzględnienie nie tylko stężenia samego spironolaktonu, ale również jego aktywnych metabolitów, z uwzględnieniem ich względnej potencji farmakologicznej. Względna siła działania CAN i TMS w porównaniu do SP została ustalona odpowiednio na 0,08 i 0,33, na podstawie wpływu na stosunek sodu do potasu w moczu.
Dla poprawy dokładności modelu, frakcja niezwiązana (fu) SP, CAN i TMS została dostosowana do populacji pediatrycznej na podstawie stosunku stężenia białek wiążących u niemowląt w porównaniu do dorosłych. Formulacja leku została zmieniona z tabletek na zawiesinę, a rozkład wielkości cząstek został zoptymalizowany, aby lepiej odzwierciedlić zmienność profili PK u dzieci. Uwzględniono również wpływ mleka na rozpuszczalność SP, co jest istotne w populacji pediatrycznej.
Jakie ograniczenia niesie modelowanie pediatryczne?
Badanie ma pewne ograniczenia. Opracowany model nie ma zastosowania u wcześniaków ze względu na brak danych dotyczących ontogenezy CES1 i PON3 w życiu płodowym. Ponadto, niektóre szlaki metaboliczne zostały uproszczone ze względu na brak danych dotyczących kinetyki enzymatycznej. Model pediatryczny został zwalidowany tylko dla dawek pojedynczych, ponieważ nie są dostępne dane dla dawek wielokrotnych.
W procesie modelowania przyjęto, że SP jest całkowicie i bezpośrednio przekształcany w swoje aktywne metabolity, pomijając pośredni 7α-thiospirolactone. Chociaż to uproszczenie może wpływać na czas osiągnięcia Cmax, modele PBPK zapewniły spójną reprezentację trzech aktywnych związków, wykazując dobrą zdolność predykcyjną dla pojedynczych i wielokrotnych dawek SP.
Pomimo tych ograniczeń, opracowany model PBPK stanowi cenne narzędzie do optymalizacji dawkowania spironolaktonu u niemowląt i noworodków donoszonych. Należy jednak pamiętać, że noworodki wykazują niezwykle niską ekspresję nerkowych receptorów mineralokortykoidowych przy urodzeniu, co może powodować częściową oporność na lek. Dlatego SP powinien być stosowany z ostrożnością w tej grupie wiekowej.
- Noworodki (do 1 miesiąca): 2,5 mg/kg
- Młodsze niemowlęta (1-6 miesięcy): 2 mg/kg
- Starsze niemowlęta (6 miesięcy-2 lata): 2,5 mg/kg
- Dawka 1 mg/kg u niemowląt odpowiada dawce 50 mg u dorosłych
- Model nie ma zastosowania u wcześniaków
- Konieczne są dalsze badania kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo proponowanego schematu dawkowania
Czy przyszłe badania kliniczne potwierdzą skuteczność spironolaktonu?
Autorzy badania podkreślają konieczność przeprowadzenia prospektywnych badań klinicznych koncentrujących się przede wszystkim na skuteczności i bezpieczeństwie spironolaktonu u niemowląt, aby potwierdzić założenia i zweryfikować przewidywania modelu. Do tego czasu, przedstawione symulacje mogą stanowić racjonalną podstawę do optymalizacji dawkowania w populacji pediatrycznej.
Podsumowanie
Badanie przedstawia zaawansowany model PBPK dla spironolaktonu i jego aktywnych metabolitów, który został opracowany w celu optymalizacji dawkowania u niemowląt i noworodków. Model został najpierw zwalidowany na populacji dorosłych, a następnie ekstrapolowany na grupę pediatryczną. Wykazano, że dla uzyskania ekspozycji równoważnej standardowej dawce 100 mg u dorosłych, należy zastosować dawkę 2,5 mg/kg u starszych niemowląt i noworodków oraz 2 mg/kg u młodszych niemowląt. Model uwzględnia specyficzne parametry fizjologiczne, ontogenezę enzymów metabolizujących oraz wpływ pokarmu na biodostępność leku. Mimo pewnych ograniczeń, takich jak brak zastosowania u wcześniaków i walidacji tylko dla dawek pojedynczych, model PBPK stanowi wartościowe narzędzie do optymalizacji dawkowania spironolaktonu w pediatrii. Autorzy podkreślają jednak potrzebę przeprowadzenia dalszych badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa zaproponowanego schematu dawkowania.
Bibliografia
Soliman Amira, Pippa Leandro F., Lass Jana, Leroux Stephanie, Vozmediano Valvanera and de Moraes Natalia V.. Model-Informed Dose Optimization of Spironolactone in Neonates and Infants. Pharmaceuticals 2025, 18(3), 288-292. DOI: https://doi.org/10.3390/ph18030355.
