Czy spironolakton poprawia strukturę serca w HFpEF?
Spironolakton poprawia strukturę i funkcję serca u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), co wykazała metaanaliza obejmująca dane z trzech randomizowanych badań klinicznych: HOMAGE, Aldo-DHF i TOPCAT. Badania te dostarczyły cennych informacji na temat wpływu tego leku na kluczowe parametry echokardiograficzne u pacjentów w stadium B i C HFpEF.
Wcześniejsze wyniki badania TOPCAT wykazały, że spironolakton zmniejsza liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelność sercowo-naczyniową u pacjentów z HFpEF, szczególnie u tych z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) do 55-60%. Mniejsze badania HOMAGE i Aldo-DHF dostarczyły dodatkowych informacji mechanistycznych na temat wpływu spironolaktonu na poprawę funkcji serca i zmniejszenie zwłóknienia. Jednak każde z tych pojedynczych badań mogło nie mieć wystarczającej mocy statystycznej do oceny wpływu spironolaktonu na kluczowe parametry struktury i funkcji serca.
W analizowanej metaanalizie, wykorzystującej dane indywidualnych pacjentów, uwzględniono łącznie 984 pacjentów: 452 z badania HOMAGE, 398 z Aldo-DHF i 134 z TOPCAT. Mediana wieku uczestników wynosiła 71 lat (66-77), a 39% stanowiły kobiety. Badana populacja charakteryzowała się wysoką częstością występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca (32%), nadciśnienie tętnicze (85%) i choroba wieńcowa (53%). Migotanie przedsionków występowało u 1,6% pacjentów, wyłącznie w badaniu TOPCAT. Mediana skurczowego ciśnienia krwi wynosiła 136 mmHg, potasu 4,3 mmol/L, a szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej 72 ml/min/1,73 m².
Warto zwrócić uwagę na różnice w charakterystyce pacjentów między badaniami. Pacjenci w HOMAGE i TOPCAT mieli podobną medianę wieku około 72 lat, podczas gdy uczestnicy Aldo-DHF byli młodsi, z medianą wieku 68 lat. W HOMAGE odsetek kobiet był niższy (25%) niż w Aldo-DHF i TOPCAT, gdzie kobiety stanowiły około 50% badanych. Również wartości wyjściowe parametrów echokardiograficznych różniły się między badaniami. Mediana LAVi wynosiła 29 ml/m², przy czym w HOMAGE i TOPCAT wartość ta była większa (31 ml/m²) niż w Aldo-DHF (27 ml/m²). Mediana LVMi wynosiła 100 g/m², z wyższymi wartościami w Aldo-DHF (106 g/m²) niż w TOPCAT (101 g/m²) i HOMAGE (95 g/m²). Mediana grubości IVS wynosiła 12 mm i była podobna we wszystkich badaniach. Mediana stosunku E/e’ wynosiła 11, z wyższymi wartościami w Aldo-DHF (12) niż w TOPCAT (11) i HOMAGE (9). Mediana LVEF wynosiła 64%, z wyższymi wartościami w Aldo-DHF (67%) niż w HOMAGE (63%) i TOPCAT (61%).
Jakie zmiany echokardiograficzne wykazuje leczenie spironolaktonem?
Wyniki metaanalizy wykazały, że w porównaniu z placebo lub zwykłą opieką, spironolakton istotnie zmniejszył indeks objętości lewego przedsionka (LAVi) o -1,1 ml/m² (95% CI -2,0 do -0,1; p=0,03) bez znaczącej heterogeniczności między badaniami (p interakcji=0,23), indeks masy lewej komory (LVMi) o -3,6 g/m² (95% CI -6,4 do -0,8; p=0,01, p interakcji=0,28), grubość przegrody międzykomorowej (IVS) o -0,2 mm (95% CI -0,3 do -0,1; p=0,01, p interakcji=0,74), stosunek E/e’ o -1,3 (95% CI -2,4 do -0,2; p=0,02) z gradientem efektu od HOMAGE (najmniejszy) do TOPCAT (największy) (p interakcji<0,01), oraz zwiększył frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) o 1,7% (95% CI 0,8 do 2,6; p<0,01, p interakcji=0,67).
Analizy podgrup według wieku, płci, cukrzycy, choroby wieńcowej i nadciśnienia nie wykazały istotnych interakcji między leczeniem a podgrupami, co sugeruje, że korzyści ze stosowania spironolaktonu są spójne w różnych populacjach pacjentów.
- Zmniejszenie indeksu objętości lewego przedsionka o 1,1 ml/m²
- Redukcja indeksu masy lewej komory o 3,6 g/m²
- Zmniejszenie grubości przegrody międzykomorowej o 0,2 mm
- Obniżenie stosunku E/e’ o 1,3
- Zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory o 1,7%
- Korzyści spójne niezależnie od wieku, płci i chorób współistniejących
Jakie znaczenie mają zmiany struktur serca dla ryzyka sercowo-naczyniowego?
Powiększenie lewego przedsionka wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w różnych populacjach o różnym stopniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko pogorszenia niewydolności serca, migotania przedsionków i udaru zwiększa się kilkakrotnie u pacjentów z HFpEF z powiększonymi lewymi przedsionkami w porównaniu do pacjentów z prawidłowymi przedsionkami. Co ważne, zmniejszenie objętości lewego przedsionka wiązało się z poprawą wyników klinicznych. Kliniczny wpływ zmniejszenia objętości lewego przedsionka przy zastosowaniu antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA) jest istotny, ponieważ może być związany ze zmniejszeniem częstości występowania pogorszenia niewydolności serca i nowych przypadków migotania przedsionków, co wykazano przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną LVEF oraz finerenonu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek.
Zwiększona masa lewej komory i przerost lewej komory (oceniane przez LVMi i grubość IVS) są silnie związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju jawnej niewydolności serca i złym rokowaniem u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak nadciśnienie tętnicze. Przerost lewej komory jest powszechny u pacjentów z HFpEF i wiąże się również ze złym rokowaniem w tej populacji. Redukcja LVMi i grubości IVS przy stosowaniu spironolaktonu dodatkowo potwierdza korzystny wpływ tego leku na poprawę przebudowy serca. Oprócz spironolaktonu (i innych MRA), inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny, beta-blokery, blokery kanału wapniowego, diuretyki tiazydowe i inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 również wykazały zdolność do zmniejszania masy lewej komory i grubości IVS u osób zagrożonych rozwojem niewydolności serca.
Czy poprawa LVEF i parametrów rozkurczowych przekłada się na lepszą prognozę?
Pomimo umiarkowanej korelacji z inwazyjnie określonymi ciśnieniami napełniania lewej komory, stosunek E/e’ jest wykorzystywany jako nieinwazyjny wskaźnik dysfunkcji rozkurczowej i ciśnień napełniania lewej komory. Obecna metaanaliza potwierdza wyniki innych badań, sugerujących, że spironolakton może zmniejszać E/e’. Jednak taki efekt był bardziej wyraźny u pacjentów z wyższym wyjściowym stosunkiem E/e’, którzy mieli większy margines dla redukcji tego parametru.
Echokardiograficzna ocena LVEF jest wykorzystywana do fenotypowania i wyboru terapii dla pacjentów z niewydolnością serca. Ponadto, LVEF ma silne implikacje prognostyczne. Spironolakton poprawia LVEF u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Pacjenci z łagodnie zmniejszoną i zachowaną frakcją wyrzutową mają wyższą LVEF, a tym samym mniejszy margines dla poprawy LVEF pod wpływem leczenia. Mimo to, w analizowanym badaniu spironolakton zwiększył LVEF o 1,7%, co dodatkowo potwierdza korzystny wpływ tego leku na przebudowę serca w HFpEF.
Jakie wyzwania i ograniczenia niosą ze sobą badania kliniczne?
Należy zwrócić uwagę na pewne ograniczenia tej analizy. Jest to nieplanowana wcześniej analiza post-hoc randomizowanych badań, w których mogły wystąpić pewne różnice w pomiarach i raportowaniu echokardiograficznym. Mimo to, wpływ spironolaktonu był korzystny w poprawie struktury i funkcji serca we wszystkich badaniach. Badane populacje wykazywały pewne różnice pod względem wieku, chorób współistniejących, objawów niewydolności serca, czasu obserwacji i parametrów echokardiograficznych. Takie różnice mogły przyczynić się do pewnej heterogeniczności efektu leczenia obserwowanej między badaniami. Jednak heterogeniczność była statystycznie istotna tylko dla stosunku E/e’. HOMAGE było badaniem otwartym, podczas gdy Aldo-DHF i TOPCAT były kontrolowane placebo; niemniej jednak, ocena echokardiograficzna była zaślepiona na leczenie w HOMAGE.
Podsumowując, spironolakton (w porównaniu z placebo lub grupą kontrolną) zmniejszył LAVi, LVMi, grubość IVS, stosunek E/e’ i zwiększył LVEF u pacjentów z HFpEF w stadium B i C. Wyniki te dostarczają mechanistycznego uzasadnienia dla stosowania spironolaktonu w HFpEF, potwierdzając jego korzystny wpływ na poprawę struktury i funkcji serca w tej grupie pacjentów.
Podsumowanie
Metaanaliza trzech randomizowanych badań klinicznych (HOMAGE, Aldo-DHF i TOPCAT) obejmująca 984 pacjentów wykazała, że spironolakton wywiera korzystny wpływ na strukturę i funkcję serca u chorych z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF). Lek ten istotnie zmniejsza indeks objętości lewego przedsionka o 1,1 ml/m², indeks masy lewej komory o 3,6 g/m², grubość przegrody międzykomorowej o 0,2 mm oraz stosunek E/e’ o 1,3, a jednocześnie zwiększa frakcję wyrzutową lewej komory o 1,7%. Badana populacja charakteryzowała się medianą wieku 71 lat, wysoką częstością występowania chorób współistniejących, w tym cukrzycy, nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej. Korzyści ze stosowania spironolaktonu okazały się spójne w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od wieku, płci czy chorób towarzyszących. Zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ powiększenie lewego przedsionka i zwiększona masa lewej komory wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, pogorszenia niewydolności serca, migotania przedsionków i śmiertelności. Wcześniejsze badanie TOPCAT wykazało już, że spironolakton zmniejsza liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelność sercowo-naczyniową, szczególnie u pacjentów z frakcją wyrzutową do 55-60%. Obecna analiza dostarcza mechanistycznego uzasadnienia dla stosowania tego antagonisty receptora mineralokortykoidowego w HFpEF, potwierdzając jego korzystny wpływ na odwracanie niekorzystnej przebudowy serca. Należy jednak pamiętać o ograniczeniach analizy, wynikających z różnic między badaniami w zakresie charakterystyki pacjentów, czasu obserwacji i metodologii pomiarów echokardiograficznych.
