Spironolakton w CKD: między ochroną przed udarem a ryzykiem powikłań

Jak zaprojektowano badanie retrospektywne?

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone w Taipei Veterans General Hospital analizowało wpływ stosowania spironolaktonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) w stadiach 3-5. W badaniu wykorzystano dane szpitalne zebrane między styczniem 2011 a czerwcem 2023 roku, obejmujące 16 457 pacjentów, z których 2711 stosowało spironolaktonu przez co najmniej 30 kolejnych dni.

Badana populacja obejmowała pacjentów z CKD w wieku ≥20 lat. Wykluczono osoby otrzymujące przewlekłą terapię nerkozastępczą, po przeszczepieniu nerki lub stosujące inne typy antagonistów receptora mineralokortykoidowego. Po zastosowaniu dopasowania metodą propensity score, analizie poddano 2711 użytkowników spironolaktonu i 5422 pacjentów niestosujących tego leku. Mediana wieku pacjentów wynosiła 81 lat, a 37,4% stanowiły kobiety. Mediana czasu obserwacji wynosiła 3,41 roku.

Jakie są kluczowe wyniki dotyczące ryzyka?

Główne punkty końcowe badania obejmowały rozwój schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, definiowanej jako rozpoczęcie przewlekłej dializoterapii lub przeszczepienie nerki), poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE, złożone z niezakończonego zgonem udaru mózgu, niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), śmiertelność ogólną oraz ciężką hiperkalemię (stężenie potasu w surowicy >6,0 mmol/L).

Wyniki badania wykazały, że stosowanie spironolaktonu wiązało się z niższym ryzykiem MACE (skorygowany współczynnik ryzyka [aHR] 0,90; 95% przedział ufności [CI] 0,82-0,99; p=0,037), głównie dzięki znacznemu zmniejszeniu ryzyka udaru mózgu (aHR 0,79; 95% CI 0,71-0,88; p<0,001). Szczegółowa analiza podtypów udarów wykazała, że związek ten wynikał przede wszystkim z redukcji udaru niedokrwiennego (aHR 0,77; 95% CI 0,68-0,86; p<0,001), bez istotnych różnic w przypadku udaru krwotocznego.

Jednocześnie zaobserwowano, że u pacjentów stosujących spironolakton występowało wyższe ryzyko śmiertelności ogólnej (aHR 1,23; 95% CI 1,11-1,37; p<0,001) oraz ciężkiej hiperkalemii (aHR 1,44; 95% CI 1,24-1,68; p<0,001). Częstość występowania ESRD nie różniła się istotnie między grupami (aHR 1,09; 95% CI 0,85-1,38; p=0,507). Analizy konkurencyjnych ryzyk, uwzględniające śmiertelność jako zdarzenie konkurencyjne dla ESRD i MACE, potwierdziły te wyniki.

Podczas okresu obserwacji, u użytkowników spironolaktonu wystąpił wyższy wskaźnik śmiertelności ogólnej (5,70 vs 4,09 na 100 osobolat) i hiperkalemii (3,09 vs 1,77 na 100 osobolat). Analiza Kaplana-Meiera wykazała istotnie wyższe ryzyko śmiertelności ogólnej u użytkowników spironolaktonu (test log-rank, p<0,001), podczas gdy ryzyko rozwoju ESRD nie różniło się istotnie między grupami (test log-rank, p=0,080).

Analiza przyczyn zgonów wykazała, że infekcje były główną przyczyną śmierci zarówno u użytkowników spironolaktonu (40,8%), jak i nieużytkowników (39,3%), przed chorobami sercowo-naczyniowymi i nowotworami. Stosowanie spironolaktonu wiązało się ze znacznie wyższym ryzykiem śmiertelności z przyczyn niesercowo-naczyniowych (aHR 1,33; 95% CI 1,17-1,52; p<0,001) oraz śmiertelności związanej z infekcjami (aHR 1,26; 95% CI 1,07-1,49; p=0,007). Śmiertelność związana z nowotworami nie różniła się istotnie między grupami (aHR 1,15; 95% CI 0,82-1,61; p=0,415).

Czy wyniki są uzależnione od podgrup pacjentów?

Analizy podgrup wykazały, że ryzyko śmiertelności ogólnej było istotnie wyższe wśród użytkowników spironolaktonu w większości podgrup. Istotne interakcje zaobserwowano u pacjentów z nadciśnieniem (p dla interakcji=0,026), stosujących blokery kanału wapniowego (CCB) (p dla interakcji=0,009) oraz diuretyki (p dla interakcji=0,040). W szczególności, wśród pacjentów bez nadciśnienia, użytkownicy spironolaktonu wykazywali wyższe ryzyko śmiertelności niż nieużytkownicy (HR 1,80; 95% CI 1,40-2,30), podczas gdy wśród pacjentów z nadciśnieniem odpowiedni HR wynosił 1,32 (95% CI 1,18-1,48). U pacjentów niestosujących CCB, użytkownicy spironolaktonu wykazywali znacznie wyższe ryzyko śmiertelności w porównaniu z nieużytkownikami (HR 1,71; 95% CI 1,41-2,08), podczas gdy u stosujących CCB, HR wynosił 1,28 (95% CI 1,13-1,45). Wśród użytkowników diuretyków, ryzyko śmiertelności było wyższe dla użytkowników spironolaktonu niż dla nieużytkowników (HR 1,39; 95% CI 1,23-1,56), podczas gdy u niestosujących diuretyków, HR wynosił 1,04 (95% CI 0,81-1,34).

W przypadku ryzyka ESRD, zaobserwowano istotną interakcję ze stosowaniem CCB (p dla interakcji=0,033). Wśród pacjentów niestosujących CCB, użytkownicy spironolaktonu wykazywali wyższe ryzyko ESRD niż nieużytkownicy (HR 2,09; 95% CI 1,19-3,66), podczas gdy u użytkowników CCB, HR wynosił 1,09 (95% CI 0,84-1,42).

Jak zależność dawka-odpowiedź wpływa na ryzyko?

Analiza zależności dawka-odpowiedź wykazała, że pacjenci otrzymujący spironolakton przez >75% czasu obserwacji mieli znacznie zwiększone ryzyko śmiertelności ogólnej (aHR 5,13; 95% CI 3,70-7,11; p<0,001) i ciężkiej hiperkalemii (aHR 3,90; 95% CI 2,24-6,79; p<0,001) w porównaniu z pacjentami o krótszym czasie ekspozycji lub nieużytkownikami. Z drugiej strony, ci pacjenci z wysoką ekspozycją wykazywali tendencję do niższego ryzyka MACE (aHR 0,55; 95% CI 0,28-1,11; p=0,097) i udaru (aHR 0,50; 95% CI 0,22-1,12; p=0,092), choć wyniki te nie osiągnęły istotności statystycznej.

Pacjenci w najwyższej tercyli dawki skumulowanej mieli znacznie zwiększone ryzyko śmiertelności ogólnej (aHR 1,17; 95% CI 1,01-1,35; p=0,036) i ciężkiej hiperkalemii (aHR 1,43; 95% CI 1,18-1,74; p<0,001), ale niższe ryzyko MACE (aHR 0,80; 95% CI 0,69-0,93; p=0,003) i udaru (aHR 0,77; 95% CI 0,66-0,90; p=0,001). Podobnie, pacjenci z dziennymi średnimi dawkami >50 mg mieli najwyższe ryzyko śmiertelności ogólnej (aHR 3,91; 95% CI 3,01-5,07; p<0,001) i ciężkiej hiperkalemii (aHR 3,35; 95% CI 2,20-5,12; p<0,001), wraz ze znacznie niższym ryzykiem MACE (aHR 0,60; 95% CI 0,37-0,97; p=0,038) i udaru (aHR 0,56; 95% CI 0,33-0,94; p=0,029).

Jakie strategie stosowano przy ciężkiej hiperkalemii?

Wśród pacjentów z ciężką hiperkalemią, oceniono strategie postępowania po wystąpieniu zdarzenia i ich związek z wynikami klinicznymi. Spośród 710 pacjentów, 468 (65,9%) otrzymało albo leki wiążące potas, albo modyfikację terapii spironolaktonem. Ogólny wskaźnik nawrotu hiperkalemii wynosił 15,8%, przy czym najniższy zaobserwowano u pacjentów, którzy przerwali stosowanie spironolaktonu (5,3%), następnie u tych, którym zmniejszono dawkę (11,6%) i u stosujących same leki wiążące potas (19,6%). W analizach regresji Coxa, pacjenci, którzy otrzymali zarówno leki wiążące potas, jak i dostosowanie dawki spironolaktonu, mieli znacznie wyższe ryzyko zawału mięśnia sercowego (aHR 2,23; 95% CI 1,20-4,16; p=0,011) i śmiertelności ogólnej (aHR 1,52; 95% CI 1,12-2,06; p=0,007) w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymali żadnego leczenia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w ryzyku ESRD lub udaru między grupami.

Czy badanie jest wiarygodne i jakie jego ograniczenia?

W celu oceny wiarygodności głównych wyników, przeprowadzono analizę wrażliwości z wykorzystaniem metody odwrotnego ważenia prawdopodobieństwa leczenia (IPTW). Model propensity score obejmował wiek, nadciśnienie, chorobę wieńcową, niewydolność serca, nowotwór, albuminy, mocznik, cholesterol LDL, trójglicerydy, hemoglobinę oraz stosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna, inhibitorów SGLT2, beta-blokerów, CCB i diuretyków. Wyniki były zgodne z analizą pierwotną, potwierdzając korzystny wpływ spironolaktonu na redukcję ryzyka MACE i udaru, przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka śmiertelności ogólnej i ciężkiej hiperkalemii.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, który mógł wprowadzić błąd selekcji i rezydualne czynniki zakłócające pomimo zastosowania dopasowania propensity score. Ponadto, poleganie na elektronicznej dokumentacji medycznej mogło prowadzić do niekompletnego zbierania danych, szczególnie dotyczących przestrzegania zaleceń dotyczących leków i czynników stylu życia. Choć frakcja wyrzutowa lewej komory jest klinicznie ważną zmienną, nie była ona dostępna w tym badaniu. Wreszcie, kohorta pochodziła z jednego ośrodka trzeciego stopnia referencyjności na Tajwanie i miała stosunkowo wysoką medianę wieku, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na młodsze populacje lub środowiska nie-azjatyckie.

Jak dopasować terapię spironolaktonem u pacjentów z CKD?

Nadmierna aktywacja receptora mineralokortykoidowego przyczynia się do zatrzymania sodu, stanu zapalnego i włóknienia, przyspieszając progresję CKD i choroby sercowo-naczyniowej. Spironolakton zmniejsza białkomocz, leczy oporne nadciśnienie i poprawia wyniki u pacjentów z niewydolnością serca. Jednak jego stosowanie w CKD było ograniczone ze względu na obawy dotyczące hiperkalemii. Finerenon, niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego, wykazał korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe u pacjentów z CKD i cukrzycą typu 2, ale dane dotyczące rzeczywistego stosowania spironolaktonu w szerszych populacjach CKD są ograniczone.

Wyniki badania sugerują, że stosowanie spironolaktonu u pacjentów z CKD wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, szczególnie udaru mózgu, ale zwiększonym ryzykiem śmiertelności ogólnej i ciężkiej hiperkalemii, bez istotnego wpływu na progresję do ESRD. Indywidualny dobór pacjentów, odpowiednie dostosowanie dawki i staranne monitorowanie są niezbędne, aby zrównoważyć potencjalne korzyści i złagodzić niepożądane skutki terapii spironolaktonem. Klinicyści powinni dokładnie ocenić indywidualne ryzyko pacjenta z CKD przy przepisywaniu spironolaktonu, równoważąc jego korzyści cerebroprotekcyjne, szczególnie w zapobieganiu udarom, z podwyższonym ryzykiem śmiertelności.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone w Taipei Veterans General Hospital na grupie 16 457 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) w stadiach 3-5 wykazało złożony wpływ stosowania spironolaktonu na wyniki kliniczne. Analiza 2711 użytkowników spironolaktonu i 5422 pacjentów kontrolnych wykazała, że lek ten zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), szczególnie udarów niedokrwiennych. Jednocześnie zaobserwowano wyższe ryzyko śmiertelności ogólnej i ciężkiej hiperkalemii u pacjentów przyjmujących spironolakton. Szczególnie wysokie ryzyko występowało u osób przyjmujących lek przez dłuższy okres lub w większych dawkach. Badanie podkreśliło znaczenie indywidualnego podejścia do terapii i konieczność starannego monitorowania pacjentów, zwłaszcza pod kątem poziomu potasu.