Spironolakton w HFpEF – skuteczność i wyzwania terapeutyczne

Jak rozpoznać wyzwania w HFpEF?

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) stanowi istotne wyzwanie kliniczne, dotykając około połowy pacjentów z niewydolnością serca. Schorzenie to przyczynia się do wysokiej zachorowalności, śmiertelności oraz znacznego obniżenia jakości życia pacjentów. HFpEF charakteryzuje się heterogenicznością, z różnorodnymi czynnikami ryzyka, takimi jak pogorszenie funkcji nerek, hiperkaliemia, co sprawia, że zindywidualizowane podejście terapeutyczne staje się kluczowe dla optymalizacji wyników leczenia.

Spironolakton, antagonista receptora mineralokortykoidowego (MRA), wykazał zdolność do zmniejszania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji u pacjentów z HFpEF w amerykańskiej części badania TOPCAT, choć efekt ten nie był spójny we wszystkich regionach geograficznych. W HFpEF dochodzi do dysfunkcji rozkurczowej spowodowanej włóknieniem mięśnia sercowego, ogólnoustrojowym stanem zapalnym i sztywnością naczyń, co prowadzi do zaburzeń relaksacji i napełniania serca. “Zrozumienie złożonej patofizjologii HFpEF jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych” – podkreślają badacze w wielu analizowanych publikacjach.

Mimo że spironolakton wykazuje obiecujący potencjał w leczeniu HFpEF, istnieje znacząca luka w wiedzy dotyczącej jego długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności. Brakuje kompleksowych danych na temat hiperkaliemii i eskalacji dawki u pacjentów z HFpEF. Wpływ spironolaktonu na określone podgrupy pacjentów, szczególnie tych z historią zawału mięśnia sercowego, nie jest w pełni poznany, mimo dużych badań takich jak CHARM Preserved, I-Preserve i TOPCAT.

Czy spironolakton rewolucjonizuje leczenie?

Niniejszy przegląd systematyczny, przeprowadzony zgodnie z wytycznymi PRISMA z 2009 roku, miał na celu ocenę skuteczności spironolaktonu w leczeniu HFpEF. Przeszukano bazy danych PubMed, MEDLINE i PubMed Central, używając słów kluczowych: niewydolność serca, spironolakton, zachowana frakcja wyrzutowa i skuteczność spironolaktonu. Zastosowano również terminy MeSH dla zapewnienia kompleksowego pokrycia istotnych artykułów. Z początkowo zidentyfikowanych 632 badań, po dokładnej selekcji, do finalnej analizy włączono 18 publikacji obejmujących łącznie 41 231 pacjentów z HFpEF.

Analiza obejmowała dziewięć randomizowanych badań klinicznych, osiem badań obserwacyjnych (trzy retrospektywne i pięć prospektywnych badań kohortowych) oraz jeden przegląd systematyczny. Jedno z randomizowanych badań klinicznych nie wykazało istotnej poprawy szczytowego VO2 ani stosunku E/e’ po zastosowaniu spironolaktonu, co wskazuje na zmienność odpowiedzi na leczenie w różnych grupach pacjentów.

Mechanizm działania spironolaktonu w HFpEF opiera się na blokowaniu aldosteronu, który jest agonistą receptora mineralokortykosteroidowego. Długotrwałe działanie aldosteronu prowadzi do włóknienia, stanu zapalnego i zwiększonej sztywności mięśnia sercowego – procesów patofizjologicznych nasilających dysfunkcję rozkurczową w HFpEF. Spironolakton może łagodzić te procesy poprzez blokowanie aldosteronu, poprawiając podatność lewej komory i napełnianie rozkurczowe.

Mimo obiecujących efektów spironolaktonu na funkcję rozkurczową, najnowsze badania poddają w wątpliwość jego skuteczność w odniesieniu do markerów włóknienia. Przykładowo, galektyna-3, marker włóknienia, była umiarkowanie podwyższona na początku badania u pacjentów z HFpEF i stale rosła pomimo przyjmowania spironolaktonu. Sugeruje to, że włóknienie w HFpEF może być powodowane przez inne szlaki niezależne od aldosteronu. Co istotne, wpływ spironolaktonu na wyniki kliniczne wykazał zmienną odpowiedź w zależności od charakterystyki pacjenta. Spironolakton był znacząco związany ze zmniejszonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka (HR) 0,618) u osób otyłych z HFpEF. Natomiast to samo leczenie spironolaktonem nie miało istotnego wpływu na pacjentów nieotyłych (HR 0,946).

W kontekście implikacji klinicznych, badania wykazały niższą częstość występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego, takiego jak zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub ponowna hospitalizacja z powodu niewydolności serca, w porównaniu z populacją pacjentów, którzy nie otrzymali spironolaktonu (30,4% vs 41,1%). Sugeruje to znaczącą korzyść pod względem przeżywalności i wskaźników hospitalizacji. Skorygowany HR dla pierwotnego punktu końcowego wynosił 0,63 (95% CI 0,44-0,90; P = 0,010), wskazując, że spironolakton niezależnie poprawiał rokowanie u pacjentów z HFpEF, nawet po uwzględnieniu innych czynników ryzyka, takich jak wiek, choroba nerek i wcześniejsze przyjęcia z powodu niewydolności serca.

Decyzja o zastosowaniu spironolaktonu powinna być podejmowana po dokładnej ocenie indywidualnego stanu pacjenta w praktyce klinicznej. Pomimo że pacjenci objawowi są na optymalnej terapii medycznej (inhibitory ACE/ARB i beta-blokery), spironolakton może nadal pomóc w kontrolowaniu objawów poprzez zmniejszenie zatrzymywania płynów, nawet jeśli nie ma znaczącego wpływu na przeżycie. Czy możliwe jest, że korzyści ze stosowania spironolaktonu różnią się w zależności od profilu klinicznego pacjenta? Najnowsze badania sugerują, że poziomy chlorków w surowicy mogą służyć jako ważny marker prognostyczny w HFpEF, niezależnie od innych zmiennych klinicznych, takich jak peptydy natriuretyczne i poziomy sodu.

Jak ocenić bezpieczeństwo i skuteczność terapii?

Profil bezpieczeństwa i tolerancja spironolaktonu w HFpEF budzą pewne obawy, szczególnie dotyczące pogorszenia funkcji nerek i równowagi elektrolitowej. Rozwój pogorszenia funkcji nerek (WRF) jest jednym z istotnych zagrożeń związanych z długoterminową terapią spironolaktonem. Zaobserwowano znaczące współczynniki ryzyka dla niekorzystnych wyników związanych z funkcją nerek, w tym HR 3,1 dla zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, 2,2 dla hospitalizacji z powodu niewydolności serca i 2,9 dla śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów doświadczających WRF.

Częstość występowania poważnej hiperkaliemii (potas >6,0 mmol/L) pozostaje niska, jednak występuje częściej u pacjentów przyjmujących spironolakton (2,9%) w porównaniu z placebo (1,4%). Należy zauważyć zdolność spironolaktonu do łagodzenia hipokaliemii, ponieważ ryzyko hipokaliemii jest zmniejszone o 50% przy stosowaniu MRA, a tylko 7% pacjentów przyjmujących spironolakton doświadcza hipokaliemii w porównaniu do 14% w grupie placebo.

Ponieważ spironolakton ma wysokie powinowactwo do receptora mineralokortykoidowego, ale nie jest dla niego specyficzny, wiąże się również z receptorami progesteronu i androgenów, co wyjaśnia niektóre z jego dobrze znanych skutków ubocznych, w tym ginekomastię i ból piersi, zaburzenia erekcji u mężczyzn oraz nieregularne miesiączkowanie u kobiet, które nie są jeszcze w okresie menopauzy. “Profil działań niepożądanych spironolaktonu może ograniczać jego stosowanie u niektórych pacjentów, co podkreśla potrzebę indywidualizacji terapii” – zaznaczają autorzy badań.

Spironolakton może prowadzić do podwyższonego poziomu kreatyniny w surowicy i zmniejszonego szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Regularne monitorowanie poziomu kreatyniny w surowicy jest kluczowe, jak to miało miejsce w badaniu TOPCAT, ze szczególnym naciskiem na zapobieganie przekroczeniu poziomu kreatyniny powyżej 3,0 mg/dL lub jakiemukolwiek znaczącemu wzrostowi w stosunku do wartości wyjściowych (np. podwojenie poziomu kreatyniny wyjściowej).

Występowanie poważnej hiperkaliemii było bardzo zauważalne w badaniach klinicznych, takich jak EPHESUS, gdzie pacjenci leczeni eplerenonem wykazywali częstość występowania na poziomie 5,9%, w porównaniu z 3,5% w grupie placebo, co stanowi bezwzględny wzrost o 2,4% (P = 0,01). Nowsze MRA, eplerenon i finerenon, mają różne profile farmakologiczne (np. zmniejszona częstość występowania działań niepożądanych antyandrogenowych, w tym ginekomastii i hiperkaliemii, oraz większa selektywność dla receptorów mineralokortykoidowych). Te leki, w przeciwieństwie do spironolaktonu, nie zostały dokładnie przetestowane w populacjach HFpEF, szczególnie biorąc pod uwagę różnorodność regionalną obserwowaną w TOPCAT.

W analizie heterogeniczności i podgrup, badania Aldo-DHF i TOPCAT wykazały zmienność odpowiedzi na leczenie spironolaktonem. Badania te podkreśliły trudności w interpretacji wyników klinicznych w różnych populacjach pacjentów. Badanie TOPCAT wykazało zmniejszoną zachorowalność poprzez poprawę funkcji serca u niektórych pacjentów z HFpEF, jednak nie udało się wykazać spójnych popraw klinicznych, szczególnie u pacjentów północnoamerykańskich. Ta zmienność może wynikać z różnic w genetycznych czynnikach choroby, fenotypie, a nawet regionalnych różnicach w praktyce opieki zdrowotnej i populacjach pacjentów.

Niezależnie od EF i innych standardowych wskaźników echokardiograficznych, nieprawidłowe LS (wartość bezwzględna <15,8%) było związane z >2-krotnym wzrostem niekorzystnych wyników (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu HF, abortywne zatrzymanie akcji serca). Największą wartość predykcyjną stwierdzono dla zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, a nie dla hospitalizacji z powodu HF. W przypadku zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych LS zapewniło nieznaczny wzrost wartości w stosunku do konwencjonalnych czynników ryzyka (takich jak EF i wielkość LV), ale było to nieistotne dla złożonych punktów końcowych.

W badaniu podgrupowym spironolakton był związany z tendencją do lepszego LS w ciągu 12-18 miesięcy, sugerując potencjalną funkcję w zmniejszaniu odkształcenia mięśnia sercowego w HFpEF. Wcześniej częstość akcji serca została zidentyfikowana jako gorsze rokowanie w HF, przy czym wyższe wartości wskazują na cięższą chorobę lub gorsze wyniki. Zmienność częstości akcji serca u pacjentów (skategoryzowana w kwartylach) może znacząco wpływać na związek między leczeniem spironolaktonem a wynikami, takimi jak hospitalizacja i zgon. Dlatego heterogeniczność pacjenta musi być brana pod uwagę przy ocenie efektów spironolaktonu i innych interwencji w HFpEF.

Jakie kierunki badań rysują przyszłość leczenia?

W zakresie rekomendacji dla przyszłych badań, przyszłe długoterminowe badania kohortowe powinny obejmować seryjny pomiar kruchości z wykorzystaniem podejścia akumulacji deficytów, fenotypu kruchości Frieda i innych istotnych miar (np. prędkość chodu, siła mięśni) u pacjentów z HFpEF na różnych etapach choroby. Badanie wykazało korzyści ze stosowania spironolaktonu w poprawie funkcji rozkurczowej i zmniejszeniu włóknienia mięśnia sercowego, ale nie wykazało spójnej poprawy wydolności wysiłkowej. Sugeruje to, że spironolakton może nie mieć znaczącego wpływu na wszystkie aspekty HFpEF.

Dlatego badania powinny obejmować interwencje zarówno farmakologiczne, jak i dotyczące stylu życia, ukierunkowane na wcześniejsze stadia HF (takie jak stadium A lub B), aby opóźnić lub zapobiec progresji do bardziej zaawansowanych stadiów choroby. Randomizowane badania kontrolowane koncentrujące się na pacjentach z cechami wysokiego ryzyka na tych wczesnych etapach mogłyby dostarczyć cennych informacji na temat skutecznych strategii spowolnienia choroby.

Dobrze znane są efekty spironolaktonu na włóknienie mięśnia sercowego i funkcję rozkurczową. Aby zoptymalizować jego stosowanie w HFpEF, korzystne byłoby zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw tych efektów. Ponadto przyszłe badania powinny obejmować dłuższe okresy obserwacji (5-10 lat), aby ocenić długoterminowy wpływ spironolaktonu na progresję HFpEF, zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność.

Badania powinny badać, jak spironolakton wpływa na wydolność funkcjonalną, jakość życia pacjentów i obciążenie objawami. Kwestionariusz kardiomiopatii Kansas City, który jest miarą wyników zgłaszanych przez pacjentów, pomógłby uchwycić bardziej kompleksowy obraz wpływu leczenia na codzienne życie i ogólne samopoczucie.

Przyszłe badania nad HFpEF powinny wykorzystywać zintegrowane podejścia multi-omics, aby odkryć jego złożone mechanizmy. Transkryptomika i proteomika mogą ujawnić kluczowe zmiany genów i białek związane z włóknieniem, stanem zapalnym i sztywnością, podczas gdy epigenomika może zidentyfikować czynniki regulacyjne pod wpływem stresu środowiskowego. Transkryptomika pojedynczych komórek i przestrzenna wyjaśnią różnorodność komórkową w tkance serca, a profilowanie immunologiczne może zdefiniować role zapalne, szczególnie w metabolicznym HFpEF.

W analizie wpływu spironolaktonu na parametry kliniczne, badania wykazały, że u pacjentów z HFpEF i przewlekłą chorobą nerek (CKD) stosujących inhibitory układu renina-angiotensyna (RAS) zaobserwowano niższe wskaźniki zdarzeń w porównaniu z pacjentami niestosującymi tych leków (112,8 vs 175,4 na 1000 osobolat). Skorygowane współczynniki ryzyka wykazały znaczące zmniejszenie pierwotnych zdarzeń (HR 0,75, p=0,01) oraz śmiertelności z wszystkich przyczyn (HR 0,69, p=0,01). Analiza dopasowana metodą propensity score potwierdziła te korzyści, sugerując, że inhibitory RAS zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z HFpEF i CKD.

W randomizowanym badaniu oceniającym wpływ spironolaktonu na parametry echokardiograficzne i czynnościowe, 158 pacjentów z niewydolnością serca klasy I-II wg NYHA i frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% zostało poddanych ocenie echokardiograficznej, wentrykulografii radioizotopowej techniką SPECT z sestamibi znakowanym technetem-99m oraz testom wysiłkowym. W grupie otrzymującej spironolakton frakcja wyrzutowa lewej komory wzrosła z 35,2 ± 0,7% do 39,1 ± 3,5% (p<0,001), z jednoczesnym zmniejszeniem objętości końcowo-rozkurczowej i końcowo-skurczowej lewej komory oraz masy mięśnia sercowego i poprawą objętości rozkurczowej lewej komory. Parametry testów wysiłkowych nie uległy zmianie, co potwierdza złożoność odpowiedzi na leczenie spironolaktonem.

Interesujące wyniki przyniosły badania nad biomarkerami włóknienia u pacjentów leczonych spironolaktonem. Wykorzystując markery sieciowania kolagenu (stosunek CITP:MMP-1) i odkładania kolagenu (PICP), oceniono 381 pacjentów w ciągu roku leczenia spironolaktonem lub placebo. Spironolakton poprawiał dysfunkcję rozkurczową lewej komory (LVDD) (zmniejszony stosunek E:e’) i obniżał odkładanie kolagenu (PICP) u pacjentów z niższym sieciowaniem kolagenu, ale nie u osób z wysokim sieciowaniem kolagenu. Wyniki te sugerują, że nadmierne sieciowanie kolagenu stabilizuje włókna kolagenu typu I, czyniąc tych pacjentów odpornymi na korzyści ze stosowania spironolaktonu w zakresie LVDD.

Badania Jhund i wsp. z 2024 roku analizujące wpływ MRA w niewydolności serca w całym zakresie frakcji wyrzutowej wykazały, że spironolakton znacząco zmniejszył złożone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HR 0,77; 95% CI 0,72-0,83). Korzyść była większa u pacjentów z HFrEF (HR 0,66; 95% CI 0,59-0,73) niż u osób z HFmrEF (HR 0,87; 95% Cl 0,9-0,95, p dla interakcji = 0,0012). W badaniu zwrócono również uwagę na wysoką częstość występowania chorób współistniejących u pacjentów z HFpEF, takich jak cukrzyca (22% do 41%), nadciśnienie tętnicze (24% do 91%) i migotanie przedsionków (11% do 55%), co podkreśla złożoność tej populacji pacjentów.

Kosiborod i wsp. w badaniu z 2024 roku oceniali, czy cyklosilikat cyrkonu sodowego (SZC) umożliwia stosowanie MRA u pacjentów z HFrEF i występującą hiperkaliemią (lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia). Badanie to ma istotne implikacje również dla pacjentów z HFpEF, ponieważ hiperkaliemia stanowi wspólną barierę dla stosowania spironolaktonu w obu populacjach. Ponieważ SZC skutecznie kontroluje poziom potasu, a spironolakton przynosi korzyści w HFpEF, ekstrapolacja zastosowania SZC w HFpEF jest uzasadniona, szczególnie u osób z graniczną hiperkaliemią lub CKD.

Podsumowując, niniejszy przegląd systematyczny potwierdza skuteczność spironolaktonu w leczeniu HFpEF. Dane dotyczące jego skuteczności w HFpEF ewoluują, z długoterminowymi danymi oceniającymi ogólne korzyści i ryzyko stosowania spironolaktonu. W porównaniu z populacją pacjentów, którzy nie otrzymali spironolaktonu, badanie wykazało niższą częstość występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego, takiego jak zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub ponowna hospitalizacja z powodu HF. Wskazuje to na znaczącą poprawę wskaźników hospitalizacji i przeżywalności.

Artykuł ten dostarcza aktualnej, zintegrowanej oceny skuteczności spironolaktonu, oferując spostrzeżenia, które są bardziej aktualne i istotne. Przegląd podkreśla potencjalne źródła błędów, obawy dotyczące możliwości uogólnienia oraz problemy ze statystyczną interpretacją danych. Badania powinny obejmować długoterminowe okresy obserwacji, aby ocenić trwałe korzyści ze stosowania spironolaktonu zarówno dla pierwotnych, jak i wtórnych punktów końcowych. W przyszłych badaniach należy stosować dłuższe czasy obserwacji, aby ocenić długoterminowe efekty spironolaktonu na progresję HFpEF, zdarzenia sercowo-naczyniowe i zgony.

Przyszłość stosowania spironolaktonu w leczeniu HFpEF zależy od rozszerzenia i udoskonalenia badań w celu wypełnienia tych luk, a my możemy poprawić bazę dowodową dla spironolaktonu w HFpEF. Jak zauważył jeden z badaczy: “Zrozumienie, którzy pacjenci odniosą największe korzyści z terapii spironolaktonem, pozostaje kluczowym pytaniem w leczeniu HFpEF i wymaga dalszych ukierunkowanych badań klinicznych”.

Podsumowanie

Przegląd systematyczny obejmujący 18 publikacji i 41 231 pacjentów z HFpEF potwierdza skuteczność spironolaktonu w leczeniu tego schorzenia. Lek wykazuje zdolność do zmniejszania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i częstości hospitalizacji, szczególnie u pacjentów otyłych. Mechanizm działania opiera się na blokowaniu aldosteronu, co łagodzi włóknienie i stan zapalny w mięśniu sercowym. Terapia wymaga jednak ścisłego monitorowania ze względu na ryzyko pogorszenia funkcji nerek i hiperkaliemii. Skuteczność leczenia różni się w zależności od charakterystyki pacjenta, co podkreśla znaczenie zindywidualizowanego podejścia. Badania wskazują na niższą częstość występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w porównaniu z grupą kontrolną (30,4% vs 41,1%). Przyszłe kierunki badań powinny skupić się na długoterminowej ocenie bezpieczeństwa i skuteczności oraz identyfikacji biomarkerów pozwalających przewidzieć odpowiedź na leczenie.