Czy doustny spironolakton zmienia oblicze leczenia trądziku?
Doustny spironolakton w leczeniu trądziku u kobiet – dane z metaanalizy randomizowanych badań klinicznych wykazują istotną skuteczność terapeutyczną. Trądzik pospolity (acne vulgaris) jest przewlekłym, zapalnym schorzeniem skóry dotykającym mieszki włosowo-łojowe, stanowiąc ósmą najczęstszą chorobę na świecie, szczególnie rozpowszechnioną wśród nastolatków i młodych dorosłych, ze szczególnym uwzględnieniem kobiet. Mimo szerokiej wiedzy na temat patogenezy trądziku, nowe schematy leczenia i ich kombinacje pozostają przedmiotem intensywnych badań i dyskusji naukowych.
Wytyczne National Institute for Health and Care Excellence (NICE) oraz American Academy of Dermatology (AAD) dotyczące postępowania w trądziku pospolitym rekomendują różnorodne metody leczenia w zależności od nasilenia i obrazu klinicznego choroby. Obejmują one terapie fizyczne i chemiczne, antybiotyki oraz retinoidy stosowane miejscowo lub ogólnoustrojowo. W przypadku trądziku u dorosłych kobiet, spironolakton – antagonista receptorów androgenowych – wykazał skuteczność jako leczenie pozarejestracyjne. Jednakże jego rekomendacja w wytycznych klinicznych opiera się głównie na opiniach ekspertów lub konsensusach, nie zaś na syntetycznej analizie danych z badań klinicznych.
Pomimo niedawnej publikacji dwóch randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań oceniających skuteczność spironolaktonu w leczeniu trądziku u dorosłych kobiet, wraz z wcześniej dostępnymi badaniami w literaturze, brakuje kompleksowej analizy zbiorczej, która syntetyzowałaby te informacje w celu całościowej oceny skuteczności spironolaktonu w leczeniu trądziku.
Jak przeprowadzono badanie i oceniono dane?
Badanie zostało zarejestrowane w International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) i przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Cochrane oraz zasadami raportowania Preferred Reporting Items for Systematic Reviews (PRISMA). Do analizy włączono badania spełniające następujące kryteria: randomizowane badania kontrolowane porównujące doustny spironolakton z placebo, raportujące wyniki u kobiet oraz zawierające co najmniej jeden kliniczny punkt końcowy. Systematycznie przeszukano bazy danych Embase, Cochrane Central i PubMed od początku ich istnienia do grudnia 2024 roku, bez ograniczeń językowych.
Głównym punktem końcowym była obiektywna ocena poprawy trądziku mierzona za pomocą różnych skal klinicznych, takich jak Investigator’s Global Assessment (IGA) czy adult female acne scoring tool (AFAST). Drugorzędowymi punktami końcowymi były subiektywna ocena poprawy oraz działania niepożądane, w tym powiększenie piersi i nieregularności miesiączkowe. Do analizy statystycznej wykorzystano ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności, oceniając heterogeniczność za pomocą statystyki I² i testu Cochrana Q. Zastosowano model efektów losowych DerSimoniana i Lairda oraz przeprowadzono analizę wrażliwości typu leave-one-out dla subiektywnej oceny poprawy trądziku.
Po przeszukaniu baz danych i wstępnej selekcji, do analizy włączono pięć randomizowanych badań kontrolowanych obejmujących łącznie 563 pacjentki, z czego 251 (44,6%) otrzymywało spironolakton. Badania różniły się okresem obserwacji, metodami oceny nasilenia trądziku oraz dawkowaniem spironolaktonu. W dwóch badaniach stosowano jednocześnie miejscowe leczenie przeciwtrądzikowe, a w pozostałych spironolakton był jedynym elementem terapii.
Jakie są kluczowe wyniki i znaczenie analizy?
Wyniki metaanalizy wykazały, że obiektywna ocena poprawy trądziku była sześciokrotnie wyższa u pacjentek otrzymujących spironolakton w porównaniu z placebo (OR 6,59; 95% CI 3,50-12,43; p < 0,00001; I² = 0%). Natomiast subiektywna ocena nie wykazała istotnej statystycznie różnicy między grupami (OR 5,22; 95% CI 0,62-44,25; p = 0,13; I² = 85%), choć analiza wrażliwości wykazała, że wysoka heterogeniczność mogła być zredukowana poprzez usunięcie jednego badania.
Co istotne z perspektywy bezpieczeństwa terapii, częstość występowania nieregularności miesiączkowych (18,1% vs. 20,4%; OR 1,09; 95% CI 0,37-3,25; p = 0,88; I² = 33%) oraz powiększenia piersi (14,9% vs. 11,3%; OR 1,37; 95% CI 0,79-2,38; p = 0,26; I² = 0%) nie różniła się istotnie między grupą spironolaktonu a placebo. Trial sequential analysis potwierdziła, że wymagana wielkość próby została osiągnięta, sugerując, że dalsze badania nie są konieczne do potwierdzenia uzyskanych wyników.
W badaniu RCT z uczestnikami obu płci, skuteczność spironolaktonu (50 mg/dobę, w tym 27 kobiet) obserwowano przez okres 3 miesięcy w kontrolowanej placebo metodzie podwójnie ślepej próby. Spośród 30 uczestników w grupie spironolaktonu, u 24 (80%) pacjentów zaobserwowano odpowiedź na spironolakton w postaci poprawy trądziku pospolitego. Wśród 25 pacjentów w grupie placebo, u 2 (8%) pacjentów nastąpiła poprawa trądziku pospolitego w porównaniu ze spironolaktonem; rozróżnienie danych nie było dostępne dla kobiet. Odwracalne nieregularności miesiączkowe zaobserwowano u 13 (48,1%) kobiet spośród 27 otrzymujących spironolakton w tym badaniu.
Ze względu na wysoką heterogeniczność, przeprowadzono analizę wrażliwości typu leave-one-out dla subiektywnej oceny, iteracyjnie usuwając jedno badanie na raz, aby upewnić się, że wyniki nie zależą od pojedynczego badania. Ogólnie wyniki wykazały istotną zmianę w stosunku do analizy zbiorczej po sekwencyjnym usunięciu każdego badania, przechodząc od statystycznie nieistotnych do statystycznie istotnych. Usunięcie najnowszego badania włączonego do tej metaanalizy (SAFA 2023) spowodowało spadek heterogeniczności z I² = 85% do I² = 0%.
W ocenie jakości metodologicznej włączonych badań, dwa zostały sklasyfikowane jako obarczone wysokim ryzykiem błędu systematycznego z powodu brakujących danych wynikowych, dwa wzbudzały pewne zastrzeżenia ze względu na brakujące dane lub proces randomizacji, a najnowsze badanie oceniono jako obarczone niskim ryzykiem błędu systematycznego.
Jakie praktyczne implikacje niosą wyniki?
Spironolakton wydaje się oferować znaczące korzyści kliniczne dla kobiet z trądzikiem, bez istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych, co potwierdza jego skuteczność jako opcji terapeutycznej. Wyniki te wspierają wytyczne AAD z 2024 roku dotyczące trądziku, które wskazują, że spironolakton może być rozważany w oparciu o indywidualne czynniki pacjenta, takie jak nasilenie trądziku, tolerancja leczenia, preferencje pacjenta i ocena lekarza. Wytyczne te opierały się jednak na umiarkowanym poziomie dowodów, a przeprowadzona analiza TSA potwierdziła, że wyniki są wiarygodne i nie wymagają dalszych badań.
Warto zauważyć, że analiza leave-one-out dla subiektywnej oceny poprawy trądziku wykazała, że heterogeniczność wynikała z badania SAFA, a po jego usunięciu różnica między spironolaktonem a placebo stała się statystycznie istotna. Może to wynikać z rozbieżności w metodologii między starszymi badaniami a nowszym badaniem SAFA. Starsze badania często stosowały protokoły, które choć odpowiednie dla swojego czasu, nie spełniały rygorystycznych standardów projektowania i praktyk obecnie uznawanych za niezbędne. Wykorzystanie skali sukcesu globalnej oceny uczestnika w badaniu SAFA, w porównaniu z jej brakiem w dwóch starszych badaniach, może wyjaśniać różnice w wynikach i wskazywać na większą precyzję badania SAFA, ponieważ opiera się ono na standaryzowanej skali.
Chociaż nie było możliwe przeprowadzenie analizy podgrup opartej na dawkowaniu w naszej metaanalizie, wcześniejszy przegląd systematyczny analizował dawkę 200 mg/dobę spironolaktonu w leczeniu trądziku. Dawka ta wykazała wysoce istotną poprawę w przypadku zmian zapalnych, ale wiązała się z większą liczbą działań niepożądanych. W praktyce klinicznej zwykle nie przepisuje się wysokich dawek spironolaktonu (200 mg/dobę) w leczeniu trądziku. W analizowanych badaniach najczęściej stosowaną dawką było 50 mg/dobę, co nadal wykazywało pozytywne efekty terapeutyczne.
Nasze wyniki sugerują, że działania niepożądane, takie jak nieregularności miesiączkowe i powiększenie piersi, nie były statystycznie istotne, co odzwierciedla korzystny profil bezpieczeństwa spironolaktonu w leczeniu trądziku. Jednakże hiperkaliemia była trudna do zbadania w naszej metaanalizie ze względu na brak raportowanych danych. Wcześniejszy przegląd systematyczny oraz badanie wieloośrodkowe wykazały, że monitorowanie poziomu potasu nie jest konieczne, biorąc pod uwagę, że hiperkaliemia w grupie spironolaktonu była łagodna i klinicznie nieistotna. Jednakże niedawne badanie kohortowe obejmujące 32 234 pacjentów wykazało, że badania poziomu potasu są zwykle zlecane pacjentom przyjmującym spironolakton z powodu trądziku. Wskazuje to na znaczenie określenia optymalnego czasu monitorowania poziomu potasu w warunkach klinicznych, ponieważ było to niespójne wśród pacjentów włączonych do kohorty. Wytyczne AAD sugerują, że monitorowanie potasu nie jest konieczne u zdrowych osób i powinno być przeprowadzane tylko wtedy, gdy istnieją potencjalne czynniki ryzyka, takie jak istniejące wcześniej choroby współistniejące i jednoczesne stosowanie leków zwiększających ryzyko hiperkaliemii.
Warto zauważyć, że przeprowadzono również badania z zastosowaniem miejscowej formy spironolaktonu, znanej jako klaskoteron, biorąc pod uwagę, że ma ona mniej działań niepożądanych niż leki ogólnoustrojowe. Niedawny przegląd systematyczny badań klinicznych wykazał, że miejscowy spironolakton daje lepsze wyniki niż wiele innych terapii pierwszego rzutu, przy mniejszej liczbie działań niepożądanych. Metaanaliza sieciowa wykazała, że klaskoteron daje dobre wyniki w zmniejszaniu liczby zmian zapalnych i niezapalnych. Jedno badanie RCT porównało skuteczność i bezpieczeństwo miejscowego spironolaktonu w porównaniu z miejscowym dapsonem w leczeniu trądziku. Wykazało ono, że odpowiedź terapeutyczna różniła się znacząco między grupami, przy czym grupa stosująca miejscowy spironolakton wykazała statystycznie korzystny wynik. Potwierdza to nasze ustalenia, biorąc pod uwagę, że miejscowy i doustny spironolakton mają tę samą konfigurację leku i metabolizm, zwłaszcza że miejscowy spironolakton był związany z uczuciem pieczenia.
Jakie są perspektywy na przyszłość?
Wyniki niniejszej metaanalizy niosą za sobą kilka ważnych implikacji dla przyszłych badań. Nasze wyniki wskazują, że doustny spironolakton jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu trądziku w porównaniu z placebo; dlatego przyszłe badania mogą rozważyć porównanie skuteczności i bezpieczeństwa doustnego spironolaktonu z zatwierdzonymi przez FDA metodami leczenia trądziku, takimi jak retinoidy, nadtlenek benzoilu, miejscowy dapson i antybiotyki, aby określić najlepszą opcję w planie terapeutycznym trądziku u kobiet. Jak wykazano w niedawnym badaniu RCT, doustny spironolakton był 1,37 razy i 2,87 razy skuteczniejszy w leczeniu trądziku niż doksycyklina w dwóch różnych momentach obserwacji. Ponadto, jakość życia pacjentów i tolerancja leku były lepsze w grupie spironolaktonu. Odzwierciedla to potencjał doustnego spironolaktonu w poprawie trądziku i zachęca do prowadzenia większej liczby badań.
Ponadto sugerujemy, aby więcej badań było ukierunkowanych na różne dawki doustnego spironolaktonu w celu standaryzacji najbardziej skutecznej dawki z najmniejszą liczbą działań niepożądanych. Ponieważ wykazaliśmy skuteczność spironolaktonu u pacjentek płci żeńskiej, dalsze badania mogą zagwarantować skuteczność i bezpieczeństwo spironolaktonu specyficzne dla płci w porównaniu ze standardowym leczeniem trądziku, zachowując ostrożność u mężczyzn ze względu na brak dowodów potwierdzających skuteczność spironolaktonu u mężczyzn. Biorąc pod uwagę powszechne kliniczne stosowanie tego leku, zalecamy włączenie go do przyszłych wytycznych leczenia trądziku i rozważenie zatwierdzenia przez FDA. Zapewniłoby to klinicystom oparcie w dowodach naukowych dla jego stosowania i promowałoby standardową opiekę nad pacjentami.
Jakie ograniczenia należy uwzględnić?
Badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, nie było możliwe przeanalizowanie skorygowanych ilorazów szans dla cech wyjściowych, takich jak leczenie hormonalne lub miejscowe, wiek czy zespół policystycznych jajników (PCOS), ze względu na brak raportowanych danych; było to dostępne w badaniu SAFA i tylko dla dwóch wyników: oceny obiektywnej i subiektywnej. Po drugie, należy zauważyć, że 77% populacji w badaniu SAFA (30% w grupie spironolaktonu i 47% w grupie placebo) miało podejrzenie lub diagnozę PCOS. Utrudnia to przypisanie zaobserwowanych efektów nieregularności miesiączkowych do podstawowej choroby lub stosowania spironolaktonu.
Po trzecie, w badaniu Goodfellow, wiek uczestników płci męskiej i żeńskiej został połączony ze względu na ograniczoną liczbę uczestników każdej płci, co uniemożliwiło nam raportowanie średniego wieku tylko kobiet w Tabeli 1. W badaniu Mansurul, charakterystyka wyjściowa dla stopniowania trądziku była podana tylko dla podzbioru pacjentów, którzy przestrzegali 3-miesięcznego protokołu leczenia. Zmniejsza to możliwość uogólnienia wyników stopniowania trądziku na początkową kohortę i może przeszacować skuteczność leczenia, biorąc pod uwagę tylko tych, którzy przestrzegali zaleconego leczenia. Dodatkowo, wyniki dla uczestników płci męskiej i żeńskiej nie były raportowane oddzielnie. Ten brak stratyfikacji według płci uniemożliwia włączenie jego wyników do naszej analizy statystycznej.
Po piąte, chociaż raportowaliśmy działania niepożądane, które były powszechnie obserwowane w badaniach, wymieniono również inne działania niepożądane, które nie były często raportowane. Jednak te rzadziej raportowane efekty mogły nie być bezpośrednio przypisane stosowaniu spironolaktonu; dlatego przyszłe badania powinny ocenić te działania niepożądane w celu oceny bezpieczeństwa spironolaktonu.
Podsumowując, niniejszy systematyczny przegląd i metaanaliza na podstawie dostępnych dowodów sugerują, że spironolakton może poprawić stan trądziku pospolitego u kobiet bez znaczącego zwiększenia działań niepożądanych. Analiza TSA, która uwzględnia ryzyko błędu systematycznego w włączonych badaniach, wskazuje, że dalsze badania mogą nie być konieczne; jednak ogólna jakość włączonych badań jest ograniczona, co należy wziąć pod uwagę przy interpretacji tych wyników.
Podsumowanie
Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych wykazała znaczącą skuteczność doustnego spironolaktonu w leczeniu trądziku u kobiet. Analiza objęła 563 pacjentki, z których 251 otrzymywało spironolakton. Wyniki pokazały sześciokrotnie wyższą obiektywną poprawę trądziku w grupie leczonej spironolaktonem w porównaniu z placebo. Co istotne, terapia nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, takich jak nieregularności miesiączkowania czy powiększenie piersi. Badanie potwierdziło bezpieczeństwo stosowania spironolaktonu w dawce 50 mg/dobę, która okazała się skuteczna terapeutycznie. Wyniki wspierają aktualne wytyczne American Academy of Dermatology, sugerując możliwość szerszego wykorzystania spironolaktonu w leczeniu trądziku u kobiet. Przeprowadzona analiza Trial Sequential Analysis potwierdziła wiarygodność wyników, wskazując, że dalsze badania nie są konieczne dla potwierdzenia skuteczności tej terapii.
