Spironolakton zmniejsza ryzyko odrzutu przeszczepu serca – nowe badanie

Czy spironolakton poprawia wyniki po transplantacji serca?

Wczesne podanie spironolaktonu po transplantacji serca może zmniejszyć ryzyko odrzutu przeszczepu – wynika z badania przeprowadzonego w Instytucie Chorób Serca i Transplantacji w Târgu Mureș w Rumunii. Naukowcy przeanalizowali dane 36 pacjentów po przeszczepieniu serca, z których 14 otrzymało spironolakton we wczesnym okresie pooperacyjnym.

Transplantacja serca stanowi uznaną metodę leczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca, u których wyczerpano wszystkie inne opcje terapeutyczne. Pomimo postępów w zakresie przeżywalności i jakości życia biorców, ostre odrzucenie przeszczepu (AGR) pozostaje jednym z głównych powikłań po transplantacji. Jest ono odpowiedzialne za około 10% zgonów w pierwszych trzech latach po zabiegu. Dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na terapii immunosupresyjnej, natomiast potencjał innych leków, w tym antagonistów aldosteronu, nie został w pełni zbadany.

Badacze porównali wyniki pacjentów, którzy otrzymali spironolakton w ciągu pierwszych 10 dni po transplantacji (średnia dawka 33,3 mg), z grupą pacjentów, którzy nie otrzymali tego leku. Wyniki są obiecujące – wskaźniki odrzucenia przeszczepu były znacząco niższe w grupie otrzymującej spironolakton. Po 6 miesiącach AGR wystąpiło u 14,3% pacjentów leczonych spironolaktonem w porównaniu do 50% w grupie kontrolnej. Po roku różnica była jeszcze bardziej wyraźna: 14,3% vs 54,5% (p=0,049), a po dwóch latach: 21,4% vs 63,6% (p=0,042).

“Wczesne rozpoczęcie podawania spironolaktonu po przeszczepieniu serca stanowiło czynnik ochronny przed odrzuceniem przeszczepu w perspektywie 1-rocznej i 2-letniej” – piszą autorzy badania, podkreślając statystyczną istotność wyników.

Co ciekawe, zaobserwowano również potencjalną korzyść w zakresie przeżywalności – wskaźnik śmiertelności po 6 miesiącach i 2 latach wynosił 7,1% w grupie spironolaktonu w porównaniu z 13,6% w grupie bez tego leku. Wyniki te potwierdzono za pomocą zaawansowanych analiz statystycznych, w tym metody odwrotnego ważenia prawdopodobieństwem (IPTW), regresji Coxa oraz krzywych przeżycia Kaplana-Meiera.

W badanej grupie średni wiek pacjentów wynosił 40,4 lat (od 11 do 61 lat), a tylko 8,3% stanowiły kobiety. Wszyscy pacjenci otrzymali standardową terapię immunosupresyjną, w tym indukcję z zastosowaniem globuliny antytymocytowej króliczej (R-ATG) i dożylnego metyloprednizolonu, a następnie terapię podtrzymującą składającą się z takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i prednizonu.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw efektów spironolaktonu?

Jakie mechanizmy mogą stać za ochronnym działaniem spironolaktonu? Autorzy badania sugerują, że kluczową rolę odgrywa wpływ tego leku na procesy immunologiczne i zapalne. Aldosteron, którego działanie blokuje spironolakton, stymuluje komórki dendrytyczne, aktywuje limfocyty T CD8+ i polaryzuje limfocyty T CD4+ w kierunku fenotypu Th17, związanego ze stanem zapalnym i chorobami autoimmunologicznymi. Prowadzi to do produkcji cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α).

Spironolakton wykazuje działanie immunomodulujące poprzez hamowanie aktywacji receptorów mineralokortykoidowych (MR) na powierzchni limfocytów T, wpływając na szlaki limfocytów T i IL-17. Lek ten zmniejsza również infiltrację makrofagów typu M1, które wydzielają cytokiny prozapalne, co może przyczyniać się do zapobiegania zarówno ostrego, jak i przewlekłego odrzucania przeszczepu serca.

Co więcej, receptory mineralokortykoidowe są również obecne w fibroblastach, przyczyniając się do polaryzacji makrofagów zapalnych, różnicowania miofibroblastów i postępującego włóknienia. Włóknienie serca, będące konsekwencją przewlekłego odrzucania przeszczepu, wynika głównie z aktywności fibroblastów wewnątrzsercowych. Antagoniści receptora mineralokortykoidowego, szczególnie spironolakton, okazały się skuteczne w stabilizacji włóknienia mięśnia sercowego w modelach zwierzęcych.

Warto zauważyć, że spośród wszystkich pacjentów z AGR w pierwszych 2 latach po transplantacji, 47,1% doświadczyło ostrego odrzucenia komórkowego (ACR), a 52,9% odrzucenia zależnego od przeciwciał (AMR). W grupie otrzymującej spironolakton, 66,6% pacjentów z odrzuceniem przeszczepu doświadczyło łagodnego AGR. Natomiast w grupie bez spironolaktonu, 85,7% pacjentów z odrzuceniem doświadczyło łagodnego AGR, jeden pacjent miał umiarkowane AMR (stopień 2), a jeden ciężkie AGR (stopień 3), co wiązało się z przedłużonym pobytem na oddziale intensywnej terapii i hospitalizacją.

Czy wczesna interwencja może wpłynąć na praktykę kliniczną?

Czy wyniki te mogą zmienić praktykę kliniczną? Autorzy badania sugerują, że wczesne wdrożenie spironolaktonu po transplantacji serca może stanowić wartościowe uzupełnienie standardowej terapii immunosupresyjnej. Jednak badanie ma pewne ograniczenia – retrospektywny charakter i stosunkowo niewielka liczba pacjentów mogą prowadzić do przeszacowania związku między terapią a obserwowanymi efektami.

“Ochronna rola spironolaktonu może wynikać z jego właściwości przeciwzapalnych i immunomodulujących, z hamującym wpływem na cytokiny prozapalne, które mają udowodniony wpływ na występowanie ostrego odrzucenia przeszczepu i przeżywalność” – konkludują badacze, podkreślając potrzebę dalszych prospektywnych badań na większych grupach pacjentów.

Warto zauważyć, że poszukiwanie dodatkowych strategii farmakologicznych wspierających standardową immunosupresję jest szczególnie istotne w kontekście długoterminowego prowadzenia pacjentów po transplantacji serca. Pacjenci ci są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) w ciągu życia po transplantacji, co związane jest z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość, cukrzyca, nadciśnienie, odrzucanie przeszczepu i przewlekła waskulopatia.

Badanie rumuńskich naukowców wpisuje się w szerszy kontekst poszukiwania nowych strategii terapeutycznych w transplantologii serca. W ostatnich latach pojawiło się wiele obiecujących kierunków badań, w tym wykorzystanie inhibitorów SGLT2 (trwa badanie EMPA-Htx oceniające bezpieczeństwo i skuteczność empagliflozyny u pacjentów po transplantacji serca) oraz sakubitrylu/walsartanu, który wykazał korzyści u pacjentów z HFpEF.

Interesujące są również wyniki wcześniejszych badań nad spironolaktonem w kontekście HFpEF. W badaniu TOPCAT podanie spironolaktonu nie wykazało ogólnych korzyści w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych czy hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Jednak w analizie podgrupy pacjentów z Ameryki, stosowanie spironolaktonu wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności ogólnej. Dodatkowe korzyści zaobserwowano u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym.

Badanie rumuńskich naukowców otwiera nowe perspektywy w postępowaniu z pacjentami po transplantacji serca i sugeruje, że stosunkowo prosty i dobrze znany lek może przynieść istotne korzyści kliniczne. Dla lekarzy prowadzących pacjentów po transplantacji serca wyniki te mogą stanowić podstawę do rozważenia włączenia niskodawkowego spironolaktonu jako elementu kompleksowej strategii terapeutycznej.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Rumunii wykazało, że wczesne podanie spironolaktonu po transplantacji serca znacząco redukuje ryzyko odrzutu przeszczepu. W grupie 14 pacjentów otrzymujących spironolakton w pierwszych 10 dniach po zabiegu, wskaźniki odrzucenia przeszczepu były znacząco niższe w porównaniu z grupą kontrolną. Po roku różnica wynosiła 14,3% vs 54,5%, a po dwóch latach 21,4% vs 63,6%. Zaobserwowano również niższą śmiertelność w grupie otrzymującej spironolakton. Działanie ochronne leku wynika z jego właściwości immunomodulujących i przeciwzapalnych, w tym hamowania aktywacji receptorów mineralokortykoidowych na powierzchni limfocytów T oraz zmniejszania infiltracji makrofagów typu M1. Mimo obiecujących wyników, badacze podkreślają potrzebę przeprowadzenia większych prospektywnych badań dla potwierdzenia skuteczności tej terapii.